[发明专利]提高乙酰胆碱水平的方法

说明书

本发明涉及药物化学、神经生理学和神经药理学等学科。具体地讲，本发明涉及到通过给予2-芳基-3-芳氧基苯并[b]噻吩来提高乙酰胆碱的水平。

胆碱能神经元构成了中枢神经系统和外周神经系统的主要神经元系统。胆碱能神经元尤其与神经递质乙酰胆碱相联系。在中枢神经系统中，乙酰胆碱是一种神经递质，连同其他地方一道，可以在大脑中的海马和额脑皮层中找到。

大脑中的海马区，特别是那些已知道包含胆碱能神经元的区域，被认为具有与认知、学习和记忆相关的功能。例如丧失认知、学习和记忆功能等症状的退行性疾病和胆碱能神经元丧失相联系。例如，众所周知的，患有阿尔茨海默病的患者海马中的胆碱能神经元水平明显下降。这些胆碱能神经元的逐渐丧失看来像是反映了这些患者的记忆和认知功能的逐渐丧失。人们认为导致这些神经元退变的一个原因是神经递质乙酰胆碱功能的丧失或衰减。若干个潜在的疗法正在进行临床评价，它们被设计用于提高乙酰胆碱的水平。

一个神经元中乙酰胆碱的水平主要由它的生物合成和生物降解之间的平衡所确定。胆碱乙酰转移酶(ChAT)主要负责它的合成，而乙酰胆碱酯酶(AChE)负责它的降解。提高乙酰胆碱水平的一种治疗策略是根据通过AChE的抑制作用阻断它的降解，例如使用AChE抑制物如水杨酸毒扁豆碱、盐酸他克林、盐酸donepezil等等。尽管临床使用AChE抑制物具有一些令人鼓舞的结果，尤其是在阿尔茨海默病的早期，但这些药剂普遍具有令人不快的副作用，这是因为它们的非特异性的系统作用。目前他克林已被批准用于阿尔茨海默病的早期治疗。(参见“Goodman and Gilman’s,The Pharmaco1ogicalBasis of Therapeutics”,Gilman等人编辑，Pergamon出版社，第八版，第七章，(1990)和其中引用的参考文献)。

另一种提高乙酰胆碱的治疗策略基于上调神经元中的ChAT的水平。已发现激素、雌激素通过上调大鼠海马的ChAT而提高乙酰胆碱的水平(参见“给予雌二醇后大鼠视叶前区中胆碱乙酰转移酶浓度提高的免疫化学证明”Luine等人，Brain Res.,191:273-277,1980,“雌二醇提高雌性大鼠特定的基底前脑核和突出区(Projection Areas)中胆碱乙酰转移酶活性”，Luine,V.,Exp.Neurology,89:484-490,1985,“卵巢类固醇缺乏导致雌性Sprague-Dawley大鼠中可能的学习受损和胆碱能功能受损”，Singh,M.等人，Brain Res.,644:305-312,1994)。因此，现已推测并由初步的临床信息证明经绝后的的妇女经受激素替代治疗后(雌激素加上或不加孕酮)，死于阿尔茨海默病的可能性较小或现有的症状应该减轻。

然而，用雌激素治疗具有令人不快的副作用，包括向子宫作用，可能提高乳腺癌发生、肿胀、月经恢复等，这些限制了患者的顺应性。因此，存在寻找新的改进的治疗干涉的机会，以提高乙酰胆碱的水平。

本发明涉及上调哺乳动物中胆碱乙酰转移酶(ChAT)的方法，包括给予有需要的哺乳动物有效量的一种式Ⅰ化合物：或其药用酸加成盐或其溶剂化物；其中，

R¹和R³独立地是氢、甲基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基或C(O)-(C₁-C₆烷基)；

R²选自：吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和六亚甲基亚胺-1-基；其中R²基团可选地为N-氧化物；和可选的一种胆碱酯酶抑制物。

另外，本发明涉及提高哺乳动物大脑的额脑皮层和/或海马区中乙酰胆碱水平的方法，包括给予有需要的哺乳动物有效量的一种式Ⅰ化合物或其药用酸加成盐或其溶剂化物、和一种可选的胆碱酯酶抑制物。

而且，本发明涉及这样的方法：即抑制由于哺乳动物大脑额脑皮层和海马区中缺乏胆碱乙酰转移酶和/或乙酰胆碱而引起的病征或有害影响，所述方法包括给予有需要的哺乳动物有效量的一种式Ⅰ化合物或其药用酸加成盐或其溶剂化物、和一种可选的胆碱酯酶抑制物。

此外，该方法涉及一种药用制剂，它包含一种式Ⅰ化合物或其药用酸加成盐或其溶剂化物、一种乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制物以及一种药用载体、稀释剂或赋形剂。

本发明涉及这样的发现，即一组选择的2-芳基-3-芳氧基苯并[b]噻吩，即式Ⅰ化合物，可用于上调节ChAT，因此而可用于提高包含乙酰胆碱和ChAT的神经元的乙酰胆碱水平。