[发明专利]基于亚甲基金刚烷修饰的萘酰亚胺衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种基于亚甲基金刚烷修饰的萘酰亚胺衍生物及其制备方法与应用，将亚甲基金刚烷修饰的萘酰亚胺母体与含有氨基的不同砌块连接，得到不同萘酰亚胺衍生物。这类基于亚甲基金刚烷修饰的萘酰亚胺衍生物在水溶液中可与甲基‑β‑环糊精发生主‑客体络合，大大提高了化合物在水环境中的荧光发射性能，有效改善了萘酰亚胺荧光团在水环境中的光学性能。此外，本发明通过对上述萘酰亚胺衍生物的进一步修饰获得具有不同细胞器靶向能力的荧光标记物，可用于标记脂滴、内质网或溶酶体，实现了体内含水微环境下高荧光强度的细胞器靶向应用。

技术领域

本发明涉及荧光标记物制备技术领域，具体涉及一种基于亚甲基金刚烷修饰的萘酰亚胺衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

具有共轭结构的小分子有机化合物，可以根据其共轭结构的不同，设计成具有不同光学通道的小分子荧光探针，如香豆素、萘酰亚胺、尼罗红等作为经典荧光团，经过结构修饰后被广泛应用于荧光成像领域(参见：Anal.Chem.2022,94,11089-11095)。但这类小分子荧光探针在水溶液中会发生荧光猝灭，导致其荧光发射性能被大大减弱(参见：J.Am.Chem.Soc.2021,143,912-924)，而从应用角度来看，荧光探针的应用环境大多为含水环境，进行体内荧光成像的细胞或组织也为含水微环境(参见：Anal.Chem.2022,94,1601-1607)，因此如何开发兼具优异光学性能及良好水溶性的荧光探针，一直是科学家们亟待解决的问题。

在主-客体化学领域，环糊精(CD)类分子由于具有内腔亲脂、外腔亲水的结构特性，可以形成生理条件稳定的主-客体络合物，被广泛应用于医药产品的研究中，对难溶性药物进行修饰(参见：J.Drug Deliv.Sci.Tec.,2021,61,102156)。环糊精的主客体化学参与探针设计来改善探针光学性能的方面，仅少数实例报道(参见：Chem.Sci.,2019,10,2945-2955)，探针分子直接与环糊精分子主-客体络合，虽然可以改善其水溶性，但存在络合常数低、环糊精分子用量大等问题(参见：J.Mater.Chem.B,2022,10,5796-5803)。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种基于亚甲基金刚烷修饰的萘酰亚胺衍生物及其制备方法与应用，这类萘酰亚胺衍生物可作为荧光标记物用于标记细胞器，且在水溶液中可与甲基-β-环糊精发生主-客体络合作用，从而有效提高荧光标记物在含水环境下的荧光发射性能，实现高荧光强度的细胞器标记。

为了解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案：

本发明第一方面提供了一种基于亚甲基金刚烷修饰的萘酰亚胺衍生物，所述萘酰亚胺衍生物具有式(I)或式(II)所示的结构通式：

其中，R选自式(1)～式(3)所示结构式中的一种：

进一步地，所述基于亚甲基金刚烷修饰的萘酰亚胺衍生物在水溶液中可与与甲基-β-环糊精可以发生主-客体络合作用，络合常数为0.1×10⁵～6.0×10⁵M^-1。

本发明第二方面提供了一种第一方面所述的基于亚甲基金刚烷修饰的萘酰亚胺衍生物的制备方法，包括方法一及方法二，具体如下：

方法一：将4-溴-1，8-萘二甲酸酐与1-金刚烷甲胺在第一溶剂存在下进行回流反应，得到式(5)所示的化合物，再将式(5)所示的化合物与式(6)所示的化合物在钯催化剂、碱试剂以及第二溶剂存在下进行催化反应，得到式(I)所示的基于亚甲基金刚烷修饰的萘酰亚胺衍生物。

方法二：将4-溴-1，8-萘二甲酸酐与式(6)所示的化合物在第一溶剂存在下进行回流反应，得到式(7)所示的化合物，再将式(7)所示的化合物与1-金刚烷甲胺在钯催化剂、碱试剂以及第二溶剂存在下进行催化反应，得到式(II)所示的基于亚甲基金刚烷修饰的萘酰亚胺衍生物。