[发明专利]一种可梯度降解的透明质酸钠凝胶及其制备方法

说明书

本发明涉及生物医用材料技术领域，提供一种可梯度降解的透明质酸钠凝胶及其制备方法；制备方法如下：S1.将透明质酸钠溶于含有氢氧化钠的水溶液中，搅拌均匀后加入交联剂，反应完成后，得到交联凝胶；将交联凝胶中和至中性，充分溶胀至合适浓度，再均质成合适粒径的交联透明质酸钠凝胶颗粒，标记为颗粒1；S2.将透明质酸钠溶于含有氢氧化钠的水溶液中，然后加入交联剂，搅拌均匀后加入S1制得的颗粒1，搅拌均匀进行二次交联反应，反应完成后，得到交联凝胶；将交联凝胶中和至中性，溶胀至合适浓度，再均质成合适粒径的交联透明质酸钠凝胶颗粒，标记为颗粒2；S3.重复S2至少一次，得到多重交联的透明质酸钠凝胶，其具有优异的梯度降解性能和力学性能。

技术领域

本发明涉及生物医用材料技术领域，具体而言，涉及一种可梯度降解的透明质酸钠凝胶及其制备方法。

背景技术

透明质酸钠是人体内一种固有的成分，是一种葡聚糖醛酸，没有种属特异性，它广泛存在于胎盘、羊水、晶状体、关节软骨、皮肤真皮层等组织、器官中，对其中所含的细胞和细胞器官本身起润滑与滋养作用，通常以钠盐形式存在。透明质酸钠的应用非常广泛，可作为骨关节腔润滑液、人工泪液、皮肤填充剂、医用润滑剂等。在整形美容行业，利用交联透明质酸凝胶注射填充后，会受到人体自身表达的透明质酸酶分子的攻击，逐渐降解塌缩。因此，为了提高凝胶的整体维持时间以及塑形效果，有必要抑制人体透明质酸酶的酶解效率。目前，提高透明质酸凝胶的维持时间，基本都是用交联剂提高化学交联度的模式，但是化学交联剂含量的提高，可能导致后续的不良反应。

如公开号为CN109758607A的中国专利提供了一种抵抗透明质酸酶水解的交联透明质酸凝胶：包括交联透明质酸凝胶以及天然黄素辅酶及其衍生物，包括核黄素、异咯嗪、7-M-8-C、7-B-8-M、7-M-8-B、7-C-8-E、7,8-D。该发明提供了一组利用天然黄素辅酶及其衍生物降低透明质酸酶活性，有效增强交联透明质酸凝胶维持时间与塑性效果的方法，利用该方法，在体外交联透明质酸酶解的实验中，透明质酸酶的催化效率被降低50%以上。然而，这种交联的透明质酸钠凝胶虽然其抗酶解能力得到了很大的提升，但是实际临床使用时，其有效性在3~6个月也会慢慢消失，只有反复注射，才能维持效果；而且一旦这种交联透明质酸钠凝胶发生降解，会导致其力学性能急剧下降，无法维持填充效果。这给患者带来了很大的不便，使其推广受到了限制。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种透明质酸钠凝胶的制备方法，其不仅实现了透明质酸钠凝胶的梯度降解，且能够维持初次注射后的力学性能。

本发明的第二个目的在于提供一种透明质酸钠凝胶，其具有优异的梯度降解性能和力学性能。

本发明的实施例通过以下技术方案实现：

一种透明质酸钠凝胶的制备方法，包括以下步骤：

1）将透明质酸钠溶于含有氢氧化钠的水溶液中，配置成5%~30%的溶液，优选10%~25%，充分搅拌10~40min，至均匀。

2）然后加入交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚进行交联反应，交联剂含量0.1%~10%（相对于透明质酸钠质量），优选0.5%~5%。反应时间18~36h；

3）反应完成后，将交联凝胶中和至中性，充分溶胀至透明质酸钠含量3mg/ml~50mg/ml，优选5mg/ml~30mg/ml；再均质成合适粒径的交联透明质酸钠凝胶颗粒，标记为颗粒1；

4）将透明质酸钠溶于含有氢氧化钠的水溶液中，加入交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚，配置成5%~30%的溶液，优选10%~25%，交联剂含量0.1%~10%（相对于透明质酸钠质量），优选0.5%~5%,充分搅拌10~40min，至均匀后加入上述颗粒1；

5）然后进行交联反应，反应时间18~36h；