[发明专利]一种梯度降解皮肤填充剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种梯度降解皮肤填充剂及其制备方法，涉及组织填充和医用生物材料领域；本发明的填充剂中，作为载体的凝胶基质相经过二次交联，使得交联度较高的一次交联凝胶颗粒能够均匀的分散在交联度较低的基质材料中，填充剂形成的凝胶颗粒基质的中心交联度高，周围交联度低；此外，通过复合可降解或不可降解微球，实现刺激自身胶原再生。二次交联工艺制备的填充剂具有优异的流变力学性能，既具有高交联度凝胶赋予的抗形变和持久性，又具有低交联度凝胶带来的柔软和自然美观性。

技术领域

本发明涉及组织填充和医用生物材料领域，具体涉及一种梯度降解皮肤填充剂及其制备方法。

背景技术

受多种因素的影响，面部会逐渐呈现出衰老的改变。长年累月的日光照射是影响皮肤衰老变化的最大因素，并且它对于其他许多面部美容问题也起着举足轻重的作用。通常随年龄增长，皮肤中的脂肪、胶原蛋白以及透明质酸都会逐渐减少，面容也逐渐丧失其丰满的年轻外观，导致不同程度的皱纹出现。伴随多年的面部表情动作反复折叠皮肤，逐渐形成动力性皱纹，如额部、眉间、鼻唇沟、口周和眶周区域；面部组织逐渐丧失本身的弹性和对抗张力的能力，在重力作用下不可避免地开始出现松垂的外观。

对抗皱纹，回复青春最简单有效的方法就是注射填充剂。1893年Neuber就尝试用采用自体脂肪填充凹陷性面部缺陷；从1910s到1980s，研究者尝试用石蜡油和硅胶作为整形填充剂，但由于二者均为不可降解材料，易引起异物反应、异物性肉芽肿、结节形成等多种并发症，美国FDA于1992年禁止了硅胶在整形整容方面的一切应用；1980s，第一种用作注射填充剂的动物源性可降解的胶原产品Fibrel和Zplast得到了美国FDA的批准，但动物源性胶原可能引起过敏反应，注射前需皮试，并且有感染动物传染病的风险。1996年，瑞典Q-Med AB生产的瑞蓝2(Restylane)进入欧洲市场，2003年，美国FDA批准了首个非动物来源的非永久性填充剂(交联透明质酸钠凝胶)----瑞蓝2(Restylane)，用于面部美容整形填充，2008年12月，瑞蓝2(Restylane)获中国SFDA批准进入中国市场，截止目前，已有多款透明质酸钠填充产品获批上市。

上述注射填充剂虽然经过交联工艺处理可以延长其在体内的存留时间至6～24个月，仍不能实现长期的填充效果。在填充剂中添加微球成分，可以实现刺激自体胶原再生功能，达到长期填充效果。然而目前上市产品多采用未交联的凝胶基质作为微球载体，植入体内之后，基质降解过快，不利于短期填充效果的保持。专利201510593332.X、201810505639.3、201810505295.6、201911362126.2公布了微球与交联透明质酸钠凝胶复配的产品及其制备方法。但微球的加入本身就会引起填充剂流变性能的改变，若凝胶成分交联度过高会导致整体产品硬度较大、难以注射；而凝胶成分交联度过低则依然降解较快，无法实现更自然的填充效果，因而目前的交联工艺不能达到填充剂缓慢降解与易操作性需求的完美结合。

此外胶原蛋白和透明质酸钠均来源于动物组织提取或微生物发酵，存在免疫原性和内毒素污染的风险。

发明内容

本发明目的在于为克服现有的技术缺陷，提供一种梯度降解皮肤填充剂及其制备方法，本发明制备得到的填充剂植入体内之后可实现凝胶相的缓慢梯度降解，确保了填充剂材料的短期、中期和长期填充效果。

为了解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：

第一方面，提供了一种梯度降解皮肤填充剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将基质材料配制成基质溶液，往基质溶液中加入交联剂，并放置于25-60℃下交联，交联结束后去除交联剂，制粒得到一次交联凝胶颗粒；所述基质材料为羧甲基纤维素钠、海藻酸钠或聚谷氨酸钠；

(2)另配制基质溶液，2-8℃下加入交联剂，将一次交联凝胶颗粒分散在基质溶液中，之后滤出，再放置于40-60℃，搅拌下进行二次交联，得到二次交联凝胶颗粒；再将二次交联凝胶颗粒复配非交联基质溶液后，进行灭菌得到凝胶相；