[发明专利]一种美金刚的绿色制备方法

说明书

本发明公开一种美金刚的绿色制备方法，包括以下步骤：（1）将1‑氯‑3,5‑二甲基金刚烷与乙酰胺混合反应，得1‑乙酰氨基‑3,5‑二甲基金刚烷；（2）将1‑乙酰氨基‑3,5‑二甲基金刚烷在过热水体系中脱乙酰基，得美金刚。本发明所提供的制备方法，操作简单、安全环保、收率和纯度高、节约成本，生产成本低，有利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药和化工技术领域，主要涉及一种美金刚的绿色制备方法。

背景技术

抗老年痴呆症药物盐酸美金刚（Memantine hydrochloride），化学名称为1-氨基-3,5-二甲基金刚烷胺盐酸盐，英文名为3,5-Dimethyl-1-aminoadamantanehydrochloride。美金刚的分子式如式（I）所示。

式（I）。

盐酸美金刚是一种中低度轻和力、电压依赖性、非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，主要用于中至重度阿尔茨海默病的治疗。该药物最早由德国Merz公司研发，于1982年以商品名Akatinol在德国上市用于治疗帕金森症，2002年H. Lundbeck以商品名Ebixa在欧盟上市用于治疗中至重度阿尔兹海默症(Alzheimer Disease，AD)，2003年Forest Laboratories以商品名Namenda在美国上市用于治疗中至重度AD，2010年盐酸美金刚缓释制剂获美国食品药物管理局(FDA)批准上市。盐酸美金刚是第一个用于治疗AD和血管性痴呆具有显著疗效的药物，随着我国老龄化人口程度的不断加深，因此该药具有巨大的社会经济效益和良好的市场前景。盐酸美金刚合成关键在于游离碱美金刚的分子骨架构建。

如酰胺法合成美金刚：1-溴（或氯）-3,5-二甲基金刚烷经酰胺化制备酰胺化合物，然后在醇水混合液中用强碱水解（WO2010069555）制备美金刚，该路线简短，如式（II）所示。但部分专利工艺采用一锅法制备中间体未经纯化直接用于下一步反应，所得美金刚的纯度和收率低，导致生产成本相对较高。

式（II）。

如尿素法合成美金刚：CN1594277公开一种盐酸美金刚制备方法（反应式如下），1-溴-3,5-二甲基金刚烷与尿素在甲酸中进行酰化反应，然后酸水解、碱化、制备美金刚，该路线简短，操作便捷，但所得美金刚的纯度低，需进一步精制纯化，导致整体收率偏低。

式（III）。

在以上美金刚制备方法中，酰胺水解均采用强碱水解，得到产物需要中和、除盐等后续工艺，因此不仅消耗无机酸碱，还会排放大量的三废，工艺非常不环保，故寻找一种绿色环保、收率和纯度高的工业化制备方法是非常有必要的。

因此，现有技术还有待于改进和发展。

发明内容

鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种美金刚的绿色制备方法，旨在解决现有美金刚的制备工艺中需要消耗无机酸或碱的问题。

本发明的技术方案如下：

一种美金刚的绿色制备方法，其中，包括以下步骤：

（1）将1-氯-3,5-二甲基金刚烷与乙酰胺混合反应，得1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷；

（2）将1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷在过热水体系中脱乙酰基，得美金刚。

所述的美金刚的绿色制备方法，其中，在步骤（1）中，1-氯-3,5-二甲基金刚烷与乙酰胺的摩尔比为1：4~5，反应温度为120℃~130℃。

所述的美金刚的绿色制备方法，其中，在步骤（1）中，反应时间为3-6h。

所述的美金刚的绿色制备方法，其中，在步骤（2）中，脱乙酰基的反应温度为160℃~200℃。

所述的美金刚的绿色制备方法，其中，在步骤（2）中，反应时间为9-24h。