[发明专利]提高阿霉素肿瘤主动靶向性和肾脏保护的纳米结构脂质制剂及制备方法

说明书

本发明公开了提高阿霉素肿瘤主动靶向性和肾脏保护的纳米结构脂质制剂及制备方法，制备方法为：取丹酚酸A、盐酸阿霉素和表面活性剂，溶于去离子水中，制成水相；取乳化剂和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇‑E‑[c(RGDfK)₂]，溶于第一种有机溶剂中，制成第一溶液；取脂质和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇‑叶酸，溶于第二种有机溶剂中，制成第二溶液：将第一溶液和第二溶液合并搅拌均匀，制成油相；将油相滴入到水相中，然后，加热去掉有机溶剂，冷却，即得；本发明制备的提高阿霉素肿瘤主动靶向性和肾脏保护的纳米结构脂质制剂粒径较小且均一，肿瘤靶向性强，增强抗肿瘤效果，肾毒性降低。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种提高阿霉素肿瘤主动靶向性和肾脏保护的纳米结构脂质制剂及制备方法。

背景技术

恶性肿瘤已经成为当今世界威胁人类健康和导致人类死亡最严重的疾病之一，预测未来的十年中肿瘤患者总数仍会持续增长。盐酸阿霉素是现阶段临床医疗中广泛使用的抗肿瘤药物，具有高效广谱抗癌作用，作用机制是通过插入DNA碱基之间形成不规则键、抑制DNA合成关键酶(拓扑异构酶I和II)的活性及产生的自由基破坏DNA的形成有关，对于各个生长周期的肿瘤细胞均具有杀伤作用，广泛应用于多种恶性肿瘤。但是，越来越多的临床研究表明，盐酸阿霉素用药存在靶向性差、毒副作用大等问题，对心脏、肝脏和肾脏的正常细胞和组织有严重损伤，为肿瘤治疗增加了难度。因此，如何显著提高盐酸阿霉素的肿瘤靶向性和肿瘤抑制率，同时降低其毒副作用，成为肿瘤患者化疗疗效及预后的关键。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术存在的肿瘤靶向性差和肾毒性大的不足，提供一种提高阿霉素肿瘤主动靶向性和肾脏保护的纳米结构脂质制剂。

本发明的第二个目的是提供一种提高阿霉素肿瘤主动靶向性和肾脏保护的纳米结构脂质制剂的制备方法。

本发明的技术方案概述如下：

提高阿霉素肿瘤主动靶向性和肾脏保护的纳米结构脂质制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)取丹酚酸A、盐酸阿霉素和表面活性剂，溶于去离子水中，制成水相；

取乳化剂和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-E-[c(RGDfK)₂]，溶于第一种有机溶剂中，制成第一溶液；

取脂质和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-叶酸，溶于第二种有机溶剂中，制成第二溶液：

将第一溶液和第二溶液合并搅拌均匀，制成油相；

(2)将油相滴入到水相中，然后，加热去掉有机溶剂，冷却，得到提高阿霉素肿瘤主动靶向性和肾脏保护的纳米结构脂质制剂；所述聚乙二醇的平均分子量为1000-8000，优选地选2000-5000。

丹酚酸A、盐酸阿霉素、表面活性剂和水的质量比为(1-10):(1-5):(100-500):5000；优选地是(2-5):(3-4):(300-400):5000；

表面活性剂优选为泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸醇醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、胆酸钠、脱氧胆酸钠、卖泽52、吐温80和司盘80中的至少一种。

乳化剂、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-E-[c(RGDfK)₂]和第一种有机溶剂的质量比为(20-100):(1-5):1000；优选地是(50-80):(2-3):1000；

乳化剂为大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、二油酰基磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸、二月桂酰基卵磷脂、二芥酰磷脂酰胆碱、二油酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二硬脂酰基磷脂酰胆碱和二棕榈酰基卵磷脂中至少一种。