[发明专利]生物利用度提高的纳米晶体的制备方法和用于抗癌治疗的这种纳米晶体制剂的配方

说明书

纳米晶体的制备方法基于粉末形式的结晶纳米颗粒的制备过程，其包括a)在有机溶剂中溶解含有质子化氮的喜树碱衍生物和姜黄素类化合物，形成自组装离子配合物，随后加入可注射的非离子型表面活性剂，b)将所得混合物在持续均化下转移到含水介质中，所述均化包括混合、摇晃和/或使用超声波，c)除去溶剂以获得粉末形式，d)在先前添加的冷冻保护剂作用下对产物冷冻干燥。用于通过根据本发明的方法制备纳米晶体的组合物由可注射的非离子型表面活性剂和自组装离子配合物组成，所述自组装离子配合物包含姜黄素类化合物和含有质子化氮的喜树碱衍生物及其类似物，其摩尔比为10：1至1：10。喜树碱类似物优选地包括喜树碱和高喜树碱。含有质子化氮的喜树碱衍生物优选地通过一种或多于一种官能团在其化学结构中包含质子化氮，所述官能团包括伯胺、仲胺、叔胺、环胺和/或其组合。为抗癌注射药物应用而制备的纳米晶体的使用，在于将3重量％粉末形式的纳米晶体溶解于基于含有5重量％葡萄糖的蒸馏水的液体介质中。

技术领域

本发明描述了基于形成自组装纳米结构的离子配合物的纳米晶体的制备方法以及通过该方法制备的组合物。所述组合物和所获得的纳米晶体可以用于制备生物利用度提高的试剂，所述试剂尤其可以用于副作用减少的细胞抑制剂的制备和应用领域。

背景技术

喜树碱的类似物及其衍生物是用于各种肿瘤疾病的化学治疗的有效治疗剂。这些分子及其活性代谢物可以特异性地结合拓扑异构酶I-DNA复合物，从而防止单链断裂的重接并阻止DNA复制。姜黄素类化合物(姜黄素(CAS458-37-7)、脱甲氧基姜黄素(CAS 22608-11-3)和双去甲氧基姜黄素(CAS24939-16-0))是姜黄(Curcuma longa)提取物中发现的天然多酚，姜黄是一种尤其在亚洲国家广泛使用的药用植物。姜黄素类化合物显示出药理作用，例如抗炎、抗氧化和抗菌特性。此外，它们也被描述为具有抗癌作用。

然而，喜树碱及其衍生物用于癌症的化疗治疗可能会以胃疼、恶心、腹泻的形式对肿瘤患者造成副作用。另一种降低治疗效果的不良现象是肿瘤细胞对药物的耐受性的逐渐发展。

此外，在与其他药物结合时也可以发现的疏水性(极低的水溶性)显著降低了姜黄素类化合物在体内的生物学作用的可能性。对姜黄素类化合物治疗潜力的更广泛的生物利用度的另一个限制是WO 2010013224(EP 2349237)中所述的其快速代谢导致血浆蛋白结合率低。

专利CN102885800B(2014年8月6日发布)揭示，通过将伊立替康(喜树碱衍生物)与姜黄素类化合物结合可以抑制一些上述副作用。喜树碱和姜黄素类化合物以纳米晶体的形式结合也在专利申请CN104546728中进行了讨论，其描述了通过两亲性分子例如泊洛沙姆对纳米晶体的稳定化，以及其随后用于制备注射液的可能性。这考虑到了姜黄素类化合物快速代谢的趋势。然而，在此没有描述适用于注射的组合的具体实施。

因此，本发明旨在提供用于注射应用中直接使用的易于制造和稳定的组合物，其基于姜黄素类化合物和喜树碱衍生物，适合用作抗癌药物并对患者的胃肠道温和，即不会表现出上述副作用。

发明内容

通过根据本发明用于制备生物利用度提高的物质的纳米晶体的组合物及其制备方法，很大程度上消除了到目前为止用于治疗肿瘤疾病的上述生物活性物质的上述缺点和弊端。

根据本发明制备纳米晶体的方法的基础在于，粉末形式的纳米晶体颗粒的制备包括以下步骤：

a)在有机溶剂中溶解含有质子化氮的喜树碱衍生物和姜黄素类化合物，形成自组装离子配合物，然后加入非离子型可注射表面活性剂；

b)将所得混合物在持续均化下转移到含水介质中，所述均化包括混合、摇晃和/或使用超声波；

c)除去溶剂以获得粉末形式；

d)在先前添加的冷冻保护剂作用下对产物冷冻干燥。