[发明专利]一种盐酸美金刚长效胃滞留药物组合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种长效胃滞留药物组合物的制备方法，尤其涉及一种盐酸美金刚长效胃滞留药物组合物的制备方法。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。

盐酸美金刚是由德国Merz公司研制的治疗痴呆症药物，是一种新型、低中度亲和力、电压依赖、非竞争性N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受体拮抗药，可非竞争性阻滞NMDA受体，降低谷氨酸引起的NMDA受体过度兴奋，防止细胞凋亡，改善记忆，是新一代改善认知功能的药物。越来越多的证据显示谷氨酸能神经递质功能障碍(尤其是NMDA受体功能损害时)会表现出神经退行性痴呆的临床症状和疾病进展。美金刚是一种电压依赖性、中等程度亲和力的非竞争性NMDA受体拮抗剂。它可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤。在啮齿类动物和狗中进行的重复剂量的毒性试验中可观察到眼部的改变,但未得出一致的结论,对猴子进行的试验中未观察到上述结果。在美金刚的临床试验中进行的特定眼科检查未发现任何眼科病变。标准剂量的美金刚试验中未观察到遗传毒性。在大鼠和小鼠中进行的终生研究未发现任何致癌的证据。在大鼠和家兔中,美金刚即使是在母体毒性剂量下也无致畸性,对生育能力也没有副作用。在大鼠中,当美金刚剂量相当于或略高于人体剂量时,可观察到胚胎发育的迟缓。2002年2月，欧洲批准其用于中、重度阿尔茨海默病患者的治疗，同年8月在德国上市，2003年10月17日被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准用于治疗中、重度阿尔茨海默病患者。进一步的研究表明，盐酸美金刚对轻、中度阿尔茨海默病患者也有效。

美金刚的绝对生物利用度约为100％,Tmax为3小时,食物不影响美金刚的吸收。在10-40mg剂量范围内的药代动力学呈线性。血浆蛋白结合率为45％。在人体内,约80％以原形存在。在人体内的主要代谢产物为N-3、5-二甲基-葡萄糖醛酸甙、4-羟基美金刚的同质异构体混合物以及1-亚硝基-3、5-二甲基-金刚烷胺。这些代谢产物都不具有NMDA拮抗活性。在离体实验中未发现本品经细胞色素P450酶系统代谢。在一项口服14C-美金刚的研究中,平均84％的本品在20天内排出体外,99％以上经肾脏排泄。本品的消除半衰期t1/2为60-100小时。在肾功能正常的志愿者中,总体清除率(Cltot)为170ml/min/1.73m²,其中部分总体肾脏清除率是通过肾小管分泌来实现的。肾小管还可重吸收美金刚,可能与阳离子转运蛋白的参与有关。在尿液呈碱性条件时,本品的肾脏清除率下降到1/7至1/9。而碱性尿液可见于饮食习惯骤然改变(如从肉食转为素食时)或摄入大量呈碱性的胃酸冲液时。特殊患者人群：在肾功能正常或减退的老年志愿者中,肌酐清除率与美金刚的总肾脏清除率显著相关。还未研究肝脏疾病对美金刚药代动力学的影响。由于美金刚只有很小部分被代谢,且代谢产物不具有NMDA拮抗剂活性,因此当存在轻中度肝功能障碍时,美金刚的药代动力学特性不会发生具有临床意义的改变。药代动力学/药效学关系：美金刚剂量为每日20mg时,脑脊(CSF)中的美金刚浓度达到其ki值(ki＝抑制常数),即在人体的额叶皮层为0.5mol。

由于患有阿尔茨海默病的老年人在用药时市场会忘记吃药而影响药物的治疗效果，因此，研发一款一次口服可长效(一周或数周)缓慢释放的盐酸美金刚缓释药物组合物可提供患者的顺应性，提高老年痴呆患者的治疗质量。

发明内容

本发明的目的在于提出一种盐酸美金刚长效胃滞留药物组合物的制备方法。

本发明的第二个目的是提出含有盐酸美金刚长效胃滞留药物组合物。

本发明的第三个目的是提出所述组合物的应用。

本发明是通过以下技术方案来达到目的：

一种盐酸美金刚长效胃滞留药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的组合物包括以下成分：盐酸美金刚、聚羟基烷酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯、聚乳酸。

进一步的所述的盐酸美金刚长效胃滞留药物组合物，其特征在于：所述的组合物比例为：盐酸美金刚1～4重量份、聚羟基烷酸酯30～70重量份、醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯10～25重量份、聚乳酸15～50重量份。

进一步的所述的盐酸美金刚长效胃滞留药物组合物，其特征在于：所述的组合物还包括聚乙二醇3～10重量份。