[发明专利]具有提高贮存稳定性的波舒替尼组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物组合物，具体涉及一种具有提高贮存稳定性的波舒替尼组合物。

背景技术

药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度，通常指药物制剂的体外稳定性。药物制剂的最基本的要求是安全、有效、稳定。药物制剂在生产、贮存、使用过程中，会因各种因素的影响发生分解变质，从而导致药物疗效降低或副作用增加，有些药物甚至产生有毒物质，也可能造成较大的经济损失。药物制剂不稳定的主要后果如下：(1)产生有毒物质，如四环素遇热产生差向异构，生成差向四环素，毒性大大增加。(2)使药物制剂的疗效降低或副作用增加，如乙酰水杨酸水解生成水杨酸，解热镇痛作用下降，但对胃的刺激性增加。(3)变色或产生不应有的沉淀等，如磺胺嘧啶钠析出沉淀，造成澄明度检查不合格。

波舒替尼是一种强效的蛋白激酶Src/Abl双重抑制剂。于2012年9月获得FDA批准，商品名适用于治疗对先前治疗耐药或不耐受的慢性期、加速期或急变期的费城染色体阳性(Ph+)慢性髓细胞性成年白血病患者。波舒替尼由美国惠氏制药公司(Wyeth Pharmaceuticals Inc.)研制，惠氏2009年被辉瑞(Pfizer Inc.)并购，现隶属辉瑞公司。

4-(2,4-二氯-5-5甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙氧基]-喹啉-3-腈一水合物、也称作波舒替尼一水合物，本品为白色至微黄褐色结晶性粉末,在无水乙醇中溶解，在乙腈中略溶，在甲醇中微溶，在水中几乎不溶。本品属于低溶解低渗透的BCS 4类，在生理pH范围内溶解性具有pH值依赖性，在pH值低于5时为高度可溶性化合物。不过，该化合物在pH值高于5时溶解度迅速降低，且在高于5的pH下相对稳定。

现有技术中波舒替尼的固体制剂存在贮存时有限的稳定性的问题，而且并没有有效的方法解决。故目前亟需对波舒替尼药物制剂稳定性进行研究，通过科学地进行处方设计，提高制剂质量，保证用药的安全、有效，减少由于制剂不稳定而导致的经济损失。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有提高贮存稳定性的波舒替尼组合物。本发明的发明人意外发现，含有十二烷基硫酸钠的药物组合物具有优异的贮存稳定性。

本发明采用的技术方案是：

本发明的第一个目的是提供一种药物组合物，包括：(a)伯舒替尼或它的可药用盐；和

(b)十二烷基硫酸钠。

本发明的伯舒替尼的粒径控制为60～80μm，经过大量实验验证与分析，有一个较大的粒径范围，可提高该药物组合物的贮存稳定性。

本发明的药物组合物可进一步含有添加剂，如合适的填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。

其中，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇中的一种或多种。

所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素(HPC-L，羟丙基含量为7wt％～19wt％的低取代物称为低取代羟丙基纤维素)、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，优选羧甲基淀粉钠。

所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮(也称聚维酮，PVP)、高取代羟丙基纤维素(HPC-H，羟丙基含量为50wt％～66wt％的高取代物称为高取代羟丙基纤维素)、羟丙甲纤维素中的一种或多种，优选聚乙烯吡咯烷酮，所述聚乙烯吡咯烷酮有多种型号，比如K25、K30、K60、K90等，本发明进步优选为K25。

所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇6000中的一种或多种，优选硬脂酸镁。

若是没有特殊说明，本发明中的原料均为医药级，可通过商业途径购买得到。

对于波舒替尼或它的可药用盐的添加量，优选的是相对于药物组合物的总重量而言配制50-80wt％(进一步优选60～70wt％)。

对于十二烷基硫酸钠的添加量，优选的是相对于药物组合物的总重量而言配制1-10wt％(进一步优选2～4wt％)的十二烷基硫酸钠，15～20wt％(进一步优选18.85wt％)的填充剂，8～11wt％(进一步优选9.67wt％)的崩解剂，0.1～10wt％(进一步优选1～3wt％)的粘合剂，和0.1～2wt％(进一步优选0.25～1wt％)的润滑剂。

本发明的药物组合物优选是固体剂型，例如，片剂(其中包括舌下片剂和在嘴中崩解的片剂)，胶囊剂(包括软胶囊剂和微胶囊剂)，颗粒剂，药丸，咀嚼剂或锭剂，优选颗粒剂，胶囊剂或片剂，和最优选片剂。

优选的，药物组合物，是由以下重量百分比的组分制成：