[发明专利]一种以纳米金刚石为载体的多功能靶向给药体系的构建及其应用

说明书

本发明公开以纳米金刚石为载体的多功能靶向给药体系的构建及其应用。本发明首先提供了一种新型纳米金刚石多功能靶向给药体系，该体系以纳米金刚石为载体，所述纳米金刚石以共价方式结合靶向分子形成靶向分子‑纳米金刚石，所述靶向分子‑纳米金刚石以非共价方式负载抗癌药物形成靶向分子‑纳米金刚石‑抗癌药物。本发明还提供了一种上述体系的合成方法，该方法简单，易于操作。进一步本发明提供了一种用于可视化纳米金刚石给药体系与癌细胞作用过程的三维拉曼成像技术，可实现精准定位肿瘤，有效杀伤癌细胞，并可视化细胞内吞过程，对肿瘤的治疗具有重要的意义。

技术领域

本发明涉及癌症治疗领域。更具体地，涉及一种以纳米金刚石为载体的多功能靶向给药体系的构建及其应用。

背景技术

随着医学技术进步和材料科学发展，药物传输系统在癌症治疗中的优势逐渐显露。目前，基于脂质体和高分子材料的抗癌载药系统已经有大量临床应用，这些体系在癌症治疗中有优异的表现，而且造价与普通药物也相差无几。在应用广泛的给药体系中，有些为了更好地实现定向给与癌细胞药物，会在体系中同时负载靶向分子和配体，并且这些多功能靶向给药体系的临床表现特别优异。然而，在不断的尝试中，依然面临众多问题，比如给药体系的稳定性、特异性、生物兼容性和潜在副作用等等。因此，开发稳定的，具备良好生物兼容性的靶向给药体系，已成为癌症治疗领域的一个重要研究方向。

顺铂、阿霉素和紫杉醇是被成熟应用于临床的经典化疗药物，可有效抑制肿瘤细胞的增殖，被广泛地用在多种肿瘤的治疗中，如卵巢癌，大肠癌，非小细胞肺癌，子宫癌等。但这些药物单独使用，常易引发耐药而致预后较差，同时正常体细胞对药物的毒性反应也限制其临床应用。因此，需要开发新的药物运输体系，以降低这些药物的非特异性毒性。文献[Ashwin AB,Vyomesh P,Julie G,Zhang G,Alioscka AS,Andrius M,Richard DL,Roberto W,and James FR.Targeted killing of cancer cells in vivo and in vitrowith EGF-directed carbon nanotube-based drug delivery.ACS Nano.2009,3(2):307-316]中曾报导，将表皮生长因子和顺铂负载于碳纳米管上，用于靶向杀死多种癌细胞，其优越的治疗效果也用活体实验进行验证。但是，碳纳米管的潜在生物毒性和恰当的靶向分子的选择，需要进一步分析和确定。

纳米金刚石作为碳材料家族一员，具备良好的生物兼容性，能有效地通过内吞或者其他机制被细胞摄取；同时，纳米金刚石具备良好的化学稳定性，而且表面性质活泼，易于与化学或生物分子通过共价或非共价键方式结合，DNA、蛋白质、抗原抗体等生物分子可以固定在纳米金刚石的表面，并保持其生物活性；此外，纳米金刚石相对大的比表面积，更便于药物负载，协助一些抗癌药物进入细胞，发挥药效。因此纳米金刚石能够作为抗癌药物有效的转运载体，用于构建靶向给药体系。

在癌症治疗中，靶向给药的靶点选择也至关重要。比如，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)，在许多实体肿瘤中高表达或表达异常，其功能和表达的改变，在多种肿瘤的发生、发展过程中起到重要的作用，因此，EGFR目前被作为肿瘤治疗的主要靶点。而之前的研究发现，EGFR的内源配体EGF,在作为靶向分子时，存在诱发细胞迁移的潜在危险，不完全适合用于抗癌体系。所以，我们必须选取定位EGFR更合适的靶向分子，比如西妥昔单抗。西妥昔不仅是一种定向EGFR的配体，而且本身还是一种美国FDA批准的抗癌药物，这种叠加优势使得关于西妥昔应用的研究不断深入。此外，还有很多靶向癌细胞表面其他位点的分子，如转铁蛋白和叶酸，也被分析讨论。