[发明专利](s)-3-羟基金刚烷甘氨酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种(s)-3-羟基金刚烷甘氨酸的制备方法，属于化学合成领域。

背景技术

(s)-3-羟基金刚烷甘氨酸是一种重要的医药中间体，是合成治疗糖尿病手性药物沙格列汀(商品名为Onglyza)的重要原料，沙格列汀的化学式为(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.1]癸-1-基)乙酰基]-2-氮二环[3.1.0]己烷-3-腈基单盐酸盐。该产品由百时美施贵宝公司上市。该药物的重要优势是使用方便，不良反应少，低血糖风险低和不引起体重增加，具有很好的市场前景。

目前已报道的的合成路线主要采用PDH(苯丙氨酸脱氢酶)/FDH(甲酸脱氢酶)酶催化还原胺化2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸来制备(s)-3-羟基金刚烷甘氨酸，合成路线如下式所示：

虽然PDH/FDH酶的选择性比较高，然而用生物酶催化的方法需要成本较高的生物催化酶，不适宜国内生产，寻找经济实用的手性催化剂是合成该物质的关键。

另外，化学合成方法有以下几种：(1)以金刚烷甲酸为起始原料，经过羟酸的氧化，取代，脱羧3步反应制得金刚烷甲基酮，然后氧化得到2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-1-羰基乙酸，与盐酸羟氨反应得到2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸肟，并还原得到3-羟基-1-金刚烷甘氨酸；(2)将2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-氧代乙酸叔丁酯在手性方酰胺基醇催化剂作用下与苄胺发生不对称还原氨基化反应，水解酯后得到3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸；但上述合成方法要么合成步骤较多，要么反应产率较低，对映体选择性不高，还需要发展制备工艺简单、产品得率高和纯度高的工艺路线。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备工艺简便、反应条件温和、成本低、产品得率高、纯度高和对映体选择性高的(s)-3-羟基金刚烷甘氨酸的制备方法，以克服现有技术中存在的上述缺陷。

根据本发明，(s)-3-羟基金刚烷甘氨酸的制备方法是以2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸为原料，制备过程如下：

在5％氢氧化钠水溶液中，在手性催化剂和对羟基苄胺作用下，2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸进行羰基的胺化制备(s)-3-羟基金刚烷甘氨酸，其中手性催化剂的用量为2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的用量的0.2～10％，按重量计；5％氢氧化钠水溶液用量为2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸用量的2～30倍，按重量计；对羟基苄胺的用量为对2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸用量的1～10倍，按物质的量计算。该反应式如下：

其中，手性催化剂为喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐衍生物，结构如下：

在结构式中，R为C_1-8的烷基，优选R为甲基、乙基、丙基和正丁基，C_6-10芳基，优选为取代或未取代的苯基。

下面更具体地描述本发明的(s)-3-羟基金刚烷甘氨酸的制备方法。

对羟基苄胺与2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的摩尔比为1∶1～10∶1，优选为1.5∶1～3∶1，最优选为2∶1。5％氢氧化钠水溶液用量为2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸用量的2～30倍，最优选为4倍，按重量计；手性催化剂为喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐衍生物，其中R为C1～C8的烷基，优选为甲基、乙基、丙基和正丁基；或R为芳基，优选为取代的苯环基。手性催化剂用量为对2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸用量的0.2～10％，最优选为4％，按重量计。反应温度为25～90℃，优选为30～60℃，最优选为40～50℃。反应时间为2～48h，最优选为12h。采用高效液相 色谱(HPLC)检测反应进程，具体检测条件如下：色谱柱YMC ODS-AM C18(4.6mm×150mm，5μm)；流动相为0.1％磷酸水溶液-乙腈(30∶70)；检测波长210nm；柱温25℃；流速1.0mL/min。在反应完毕后，用浓盐酸酸化至pH值为6左右，浓缩至原有的-半体积再冷冻至-5℃左右析出纯白色产品(s)-3-羟基金刚烷甘氨酸。

有益效果

本发明具有如下优点：