[发明专利]一种尺寸单分散性聚合物纳米囊泡及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种尺寸单分散性聚合物纳米囊泡及其制备方法和应用。该聚合物纳米囊泡由两亲嵌段聚合物自组装形成；其中两亲性嵌段聚合物是指具有亲水性和疏水性嵌段的嵌段聚合物；并且疏水嵌段末端由胆固醇或胆固醇酰氯进行封端，亲疏水嵌段之间由不带二硫键或带二硫键的酯键进行桥连；其中亲水嵌段的分子量占整个嵌段共聚物分子量的比例为40%‑60%。通过将两亲嵌段聚合物溶解于一定比例的二甲基亚砜和甲醇的混合溶剂中，然后用水性溶液进行透析，可以制备得到尺寸单分散的纳米聚合物囊泡。本发明的聚合物纳米囊泡可应用于药物载体。

技术领域

本发明涉及一种纳米囊泡的制备方法，尤其涉及一种尺寸单分散性聚合物纳米囊泡及其制备方法和应用。

技术背景

癌症一直是人类孜孜追求克服的疾病之一，目前针对癌症的临床治疗中，化疗已成为综合治疗的常用手段。但化疗中使用的抗癌药物对人体正常组织和细胞造成了极大损害，且药物效率低。而聚合物纳米药物载体在化疗方面则呈现出越来越多的优势。特别是基于聚合物纳米药物载体颗粒在肿瘤组织处的增强渗透滞留效应（EPR效应）而形成的被动靶向富集，进而可以有效实现抗癌药物在肿瘤组织的靶向作用，提高药物效率和减小毒副作用 （Science2012,337,303）。

聚合物纳米药物载体一般由两亲嵌段聚合物在水性溶液中自组装形成，具体的形貌表现为实心结构的纳米胶束。如商业化的 Genexol-PM^®则是少数被批准临床应用的聚合物胶束载体。其具体成份是载了紫杉醇的聚乙二醇-聚乳酸胶束（Paclitaxel-loaded PEG-PLA micelle）,主要应用于乳腺癌和肺癌的治疗中。亲水的聚乙二醇（PEG）具有良好的生物相容性，构成胶束的亲水外壳；疏水的聚乳酸具有生物相容性和可降解性，组成胶束的疏水内核，能够与疏水药物紫杉醇良好相容并进而包裹。尽管已被批准临床应用，但其在功能性方面仍存在一定的缺陷，限制和影响了该载药胶束在肿瘤治疗中的应用。例如该载药胶束在纳米尺寸上并非均一，会造成其载药和释药的非均一性，成为其在临床应用的重要缺陷；其次，在药物传递中，药物载体随血液循环最大限度的减少药物释放和到达肿瘤组织处快速释放药物是一对需要解决的矛盾。虽然Genexol-PM^®能够在随血液循环过程中降缓药物的释放和减少毒副作用，但是仍不具备可控智能释放药物的功能。此外，尽管PEG是FDA批准的可以在人体内应用的良好生物相容性材料，可以有效阻抗血液中抗蛋白质在胶束表面的非特异性吸附和逃离免疫系统对胶束载体的清除，但也会阻碍癌细胞对载药胶束的内吞，从而影响杀灭癌细胞的效率。然而具有等离子结构的聚磷酸胆碱酯或甜菜碱酯不仅表现出比PEG更优异的生物相容性，更因为与细胞膜相似的化学结构而容易被细胞膜内吞,成为PEG的良好替代聚合物（Langmuir 2014, 30, 9625）。最后，纳米聚合物胶束仅局限于对疏水抗癌药物的传送，不能够作为亲水抗癌药物的载体，这也限制了聚合物胶束作为药物载体的应用范围。

针对以上缺陷，有必要制备多功能性的两亲嵌段共聚物并用来构建尺寸单分散性、可控智能释放、可载亲疏水抗癌药物的纳米聚合物药物载体系统。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种尺寸单分散性聚合物纳米囊泡，其特征在于，该纳米囊泡由两亲性嵌段共聚物通过自组装而成，平均粒径小于1000 nm，PDI小于0.1，所述两亲性嵌段共聚物的结构式为

或；

其中，X为1~1000,Y为1~1000 R1为结构式为（3）或（4），，；

R2为结构式（5）或（6），

，；

R3为结构式（7）-（13）的任意一种，

，，，

，，，

。