[发明专利]对胃癌进行分类的分组方法

说明书

相关申请的引用

本申请要求2012年9月18日提交的新加坡专利申请201206943-1号的优先权，通过引用将该申请的内容整体并入本文，用于所有目的。

技术领域

本发明大体涉及生物化学和生物化学分子的医学应用。

发明背景

胃腺癌(胃癌的一个类型)是世界范围内排名第二的癌症死亡原因，在东亚、东欧以及拉丁美洲具有尤其高的发病率和死亡率。外科手术仍然是主要治疗手段，但是仅在早期是有效的。但是，由于在早期缺少症状，大部分患者被诊断为晚期疾病并且具有非常差的预后。

对于胃癌变的根本机制的了解还很少。与很多其他癌类似，胃癌是复杂的，并且其起源于并涉及多种遗传和后生变化。在侵袭性、组织病理学特征以及对治疗的响应方面，胃癌在患者间表现出差异。因此，需要能致癌机制提供启示并预测疾病行为和治疗响应的胃癌基因组分类标准。

数种胃癌组织病理学分类法已被提出。其中Lauren和WHO系统是广泛使用的。Lauren分类法分辨两种主要亚型，“肠”型和“扩散”型，它们在流行病学是不同的。平行于基于组织学的分类系统，还存在广泛使用的“肿瘤-淋巴结-转移”(TNM)分期系统。通过结合关于原发肿瘤的尺寸和侵袭性、淋巴结转移的存在和数量以及远处转移是否存在的信息，TNM系统将胃癌分配为各个期。但是，除了TNM分期之外，组织学分类方案(例如，Lauren或WHO)的预后价值似乎是有限的，并且还不可能使用它们作为选择具体治疗的基础。

在这些组织病理学分类方案之外，也作出努力来使用基于微阵列的基因表达谱，从而通过无监督聚类发现新的胃癌分子亚型。但是，这些研究依赖于相对小的肿瘤样本数量(22至47)。

此外，最近实施了胃癌细胞系上的无监督聚类(与手术移除的肿瘤形成对比)。发现了能以171种转录物的水平区分开的两种亚型。然后，这些转录物作为基础，用于构建被应用于手术移除的胃肿瘤的表达谱的预测因子。该研究的优势之一在于，初始的无监督聚类不是基于由恶性和非恶性细胞的混合物组成的原发肿瘤，而是基于不混有非恶性细胞的胃癌细胞系。但是，该方法可能无法捕捉到胃癌亚型的完全多样性。具体而言，难以从原发胃肿瘤衍生出永生细胞系。此外，几乎全部的胃癌细胞系都来源于转移瘤或腹水。

因此，需要提供能够克服或至少改善上文所述的缺点中的一个或多个的可选癌分类法。

发明概述

第一方面，提供了对获自患有或疑似患有胃癌的患者的胃癌肿瘤样本进行分类的分组方法，其中分组方法包括侵袭亚型、增殖亚型和代谢亚型，

其中侵袭亚型的特征为以下中的任意一项或多项或全部：

a.相比于增殖亚型和代谢亚型，侵袭亚型中的上调基因与以下通路中的任意一个有关：病灶粘附，细胞外基质-受体相互作用，间隙连接，钙信号通路，补体级联，凝血级联，紧密连接，肌动蛋白细胞骨架的调节，细胞粘附，脉管发育，血管发育，细胞运动的调节，细胞运动性，细胞外基质组建，细胞-基质粘附，血管形成，创伤响应，创伤愈合以及BMP信号通路；

b.相比于增殖亚型和代谢亚型，侵袭亚型中具有增加的基因集合活性的基因集合选自：p53，EMT(上皮细胞-间质细胞转化)，TGF-β，VEGF，NFκB，mTOR，SHH(音猬因子)以及CSC(癌干细胞)；

c.相比于增殖亚型和代谢亚型，侵袭亚型肿瘤显著富集低CNA(拷贝数变化)肿瘤；

d.相比于非恶性组织，侵袭亚型中的异常甲基化CpG位点的数量高于增殖亚型和代谢亚型中的数量；

e.侵袭亚型中异常高甲基化位点的数量高于增殖亚型和代谢亚型中的数量；

f.相比于增殖亚型，侵袭亚型肿瘤不富集或几乎不富集TP53错义突变；

g.侵袭亚型表现出对根据Lauren分类法的‘扩散’型肿瘤的强关联；

h.相比于增殖亚型和代谢亚型，侵袭亚型肿瘤的细胞分化为未分化的或分化差；

i.相比于增殖和代谢亚型，侵袭亚型对靶向于PI3K/AKT/mTOR通路的化合物更敏感；以及

j.侵袭亚型表现出癌干细胞样性质；

其中增殖亚型的特征为以下中的任意一项或多项或全部：

a.相比于侵袭亚型和代谢亚型，增殖亚型中的上调基因与以下通路中的任意一个有关：细胞周期通路，核分裂和细胞分裂；

b.相比于侵袭亚型和代谢亚型，增殖亚型中具有增加的基因集合活性的基因集合选自：E2F，MYC以及RAS；