[发明专利]对胃癌进行分类的分组方法

权利要求书

1.对获自患有或疑似患有胃癌的患者的胃癌肿瘤样本进行分类的分组方法，其中所述分组方法包括侵袭亚型、增殖亚型和代谢亚型，

其中所述侵袭亚型的特征为以下中的任意一项或多项或全部：

a.相比于所述增殖亚型和代谢亚型，所述侵袭亚型中的上调基因与以下通路中的任意一个有关：病灶粘附、细胞外基质-受体相互作用、间隙连接、钙信号通路、补体级联、凝血级联、紧密连接、肌动蛋白细胞骨架的调节、细胞粘附、脉管发育、血管发育、细胞运动的调节、细胞运动性、细胞外基质组建、细胞-基质粘附、血管形成、创伤响应、创伤愈合以及BMP信号通路；

b.相比于所述增殖亚型和代谢亚型，所述侵袭亚型中具有增加的基因集合活性的基因集合选自：p53、EMT(上皮细胞-间质细胞转化)、TGF-β、VEGF、NFκB、mTOR、SHH(音猬因子)以及CSC(癌干细胞)；

c.相比于增殖亚型和代谢亚型，侵袭亚型肿瘤显著富集低CNA(拷贝数变化)肿瘤；

d.相比于非恶性组织，侵袭亚型中异常甲基化CpG位点数量高于增殖亚型和代谢亚型中的数量；

e.侵袭亚型中异常高甲基化位点数量高于增殖亚型和代谢亚型中的数量；

f.相比于增殖亚型，侵袭亚型肿瘤不富集或几乎不富集TP53错义突变；

g.侵袭亚型表现出与根据Lauren分类法的‘扩散’型肿瘤强关联；

h.相比于增殖亚型和代谢亚型，侵袭亚型肿瘤的细胞分化是未分化的或分化差；

i.相比于增殖亚型和代谢亚型，侵袭亚型对靶向于PI3K/AKT/mTOR通路的化合物更敏感；以及

j.侵袭亚型表现出癌干细胞样性质；

其中所述增殖亚型的特征为以下中的任意一项或多项或全部：

a.相比于侵袭亚型和代谢亚型，增殖亚型中的上调基因与以下通路中的任意一个有关：细胞周期通路、核分裂和细胞分裂；

b.相比于侵袭亚型和代谢亚型，增殖亚型中具有增加的基因集合活性的基因集合选自：E2F，MYC以及RAS；

c.相比于侵袭亚型和代谢亚型，增殖亚型肿瘤显著富集高CNA肿瘤；

d.相比于侵袭亚型和代谢亚型，增殖亚型富集CCNE1，MYC，KRAS以及ERBB2(也称为HER2)的基因组扩增；

e.增殖亚型中异常低甲基化CpG位点的数量高于侵袭亚型和代谢亚型中的数量；

f.相比于侵袭亚型和代谢亚型，增殖亚型肿瘤富集低甲基化CpG位点；

g.相比于侵袭亚型和代谢亚型，增殖亚型肿瘤富集TP53错义突变；

h.增殖亚型表现出与根据Lauren分类法的‘肠’型肿瘤的强关联；以及

i.相比于侵袭亚型和代谢亚型，增殖亚型肿瘤的细胞分化为良好分化或中等分化；

其中所述代谢亚型的特征为以下中的任意一项或多项或全部：

a.相比于增殖亚型和侵袭亚型，代谢亚型中的上调基因与以下通路中的任意一个有关：代谢过程，消化和分泌；

b.相比于侵袭亚型和增殖亚型，代谢亚型中解痉多肽/(TFF2)表达型化生(SPEM)的基因集合具有增加的基因集合活性；

c.相比于增殖亚型，代谢亚型肿瘤不富集或几乎不富集TP53错义突变；

d.相比于侵袭亚型和增殖亚型，代谢亚型肿瘤具有显著低表达的胸苷酸合成酶(TS)和二氢嘧啶脱氢酶(DPD)转录物；以及

e.用5-氟尿嘧啶辅助治疗的患有胃癌或疑似患有胃癌的患者相比于仅经历外科手术的患者的生存机会更高。

2.如权利要求1所述的分组方法，其中所述对胃癌患者进行分类的分组方法是基于获自原发胃肿瘤的基因表达谱。

3.如前述权利要求中任一项所述的分组方法，其中通过确定在分别的亚型中为低甲基化和高甲基化的每个亚型的CpG位点，获得高甲基化特征和低甲基化特征。

4.如权利要求3所述的分组方法，其中高甲基化位点包括图14中对于侵袭亚型所列出的基因和图16中对于增殖亚型所列出的基因。

5.如权利要求3所述的分组方法，其中低甲基化位点包括图15中对于侵袭亚型所列出的基因和图17中对于增殖亚型所列出的基因。

6.如前述权利要求中任一项所述的分组方法，其中每个亚型中a项下所指的上调基因包括图11中对于侵袭亚型所列出的基因，图12中对于增殖亚型所列出的基因和图13中对于代谢亚型所列出的基因。