[发明专利]盐酸美金刚的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，特别涉及一种盐酸美金刚的制备方法。

背景技术

盐酸美金刚是德国Merz公司研制的一种优良的痴呆症治疗药，其化学名为：1-氨基-3，5-二甲基金刚烷盐酸盐，分别于2002年和2003年被欧洲CPMP和美国FDA批准用于治疗中、重度阿尔兹海默症。2006年在中国以商品名易倍申（Ebixa）获准销售。

谷氨酸作为脑中最常见的兴奋性神经递质，与痴呆患者脑中神经细胞死亡密切相关。谷氨酸浓度增加或神经节对谷氨酸敏感性增强均可增加受体NMDA、AMPA与谷氨酸结合，引起电压调控性钙通道开放或者激活磷酸肌醇环路，使内钙超载，导致神经细胞凋亡。

盐酸美金刚可非竞争性阻断NMDA受体，降低谷氨酸引起的NMDA受体过度兴奋，防止细胞凋亡，从而改善记忆，增强患者认知功能。由于盐酸美金刚与NMDA受体亲和力呈低、中度，因此，在阻断谷氨酸兴奋性毒性的同时，不妨碍谷氨酸参与正常学习记忆的生理功能。临床研究证实其对血管型痴呆和阿尔茨海默型痴呆均有良好的疗效，这是目前其他各类在研的痴呆症治疗药所不具备的优势，因而该药具备良好的经济和社会效益。

关于盐酸美金刚的合成，美国专利US3391142公开了其合成方法，是以1,3-二甲基金刚烷经溴化，得到1-溴-3,5-二甲基金刚烷，再由乙腈、浓硫酸进行乙酰氨基化，得到1-乙酰基-3,5-二甲基金刚烷，该化合物用氢氧化钠和二甘醇进行醇解，苯提取，浓缩得到美金刚粗品，再经盐酸酸化，乙醇和乙醚混合溶剂结晶而得到盐酸美金刚。该方法存在如下不足：（1）乙酰氨基化和重结晶过程使用了乙腈、苯、乙醚等对环境及人体有较大危害的试剂；（2）醇解过程中采用了较昂贵的二甘醇；（3）重结晶过程采用了乙醇/乙醚混合溶剂，由于乙醚沸点很低、挥发性强，乙醚/乙醇混合回流过程中，乙醚容易大量挥发，损耗极很大并极易引发燃烧爆炸事故。

发明内容

本发明的主要目的是针对上述现有技术中存在的盐酸美金刚制备过程中试剂对环境及人体危害较大、且制备成本较高的问题，提供一种盐酸美金刚的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

盐酸美金刚的制备方法，包括如下步骤：

步骤（1）：1-溴-3,5二甲基金刚烷与尿素在25℃～200℃下于有机溶剂中反应2～48小时，反应完全后蒸干溶剂；所述1-溴-3,5二甲基金刚烷与尿素的摩尔比为1:1～8；

步骤（2）：向步骤（1）的残留物中加入氢氧化钠，在50～200℃下醇解，再经萃取、浓缩、盐酸酸化成盐得盐酸美金刚粗品；

步骤（3）：步骤（2）制得的盐酸美金刚粗品重结晶，得到盐酸美金刚。

作为优选，前述的盐酸美金刚的制备方法，步骤（2）中，所述1-溴-3,5二甲基金刚烷与氢氧化钠的摩尔比为1:3～5。

作为进一步优选，前述的盐酸美金刚的制备方法，步骤（1）中，所述1-溴-3,5二甲基金刚烷与尿素的摩尔比为1：3～5。

作为进一步优选，前述的盐酸美金刚的制备方法，所述步骤（1）的反应温度为80℃～120℃。

作为优选，前述的盐酸美金刚的制备方法，步骤（1）中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇的任一种。

作为优选，前述的盐酸美金刚的制备方法，步骤（2）中，所述醇解温度为60～100℃。

作为优选，前述的盐酸美金刚的制备方法，步骤（2）中，所述萃取溶剂为氯仿，步骤（3）中所述重结晶溶剂为氯仿。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

一、本发明的盐酸美金刚的制备方法，通过采取尿素与1-溴-3,5二甲基金刚烷反应，避免了现有技术中的乙腈、苯、浓硫酸等试剂的使用，环境友好。

二、本发明的盐酸美金刚的制备方法，通过筛选1-溴-3,5二甲基金刚烷与尿素的投料比，以及筛选1-溴-3,5二甲基金刚烷与氢氧化钠的投料比，终产物总收率可达85％，纯度可达100%，较现有技术有显著提高。

三、步骤（3）中重结晶步骤的氯仿可以与步骤（2）中萃取所用氯仿相互回收套用，极大地降低了成本，且减少了环境污染。

附图说明

图1是实施例1制得的盐酸美金刚的HPLC图谱。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明的上述发明内容作进一步的详细描述。