[发明专利]一种提高药物稳定性的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域一种药物组合物，特别涉及一种由化合物1与化合物2组成的药物组合物。

背景技术

化合物1(结构如式I所示)为一种第二代半合成抗生素，作为一种广谱杀菌性抗生素使用。

化合物2(结构如式II所示)为一种β-内酰胺酶抑制剂，与抗生素联合使用可增加抗生素的抗菌活性。

本发明的研究小组在前期的化合物活性研究中，研制出化合物1与化合物2组成的抗菌素药物组合物，例如，中国专利文献CN1513457A中，公开了化合物1及其盐和化合物2及其盐重量比范围为2∶1至8∶1的抗菌素药物组合物，该药物组合物对产酶的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌、产生杆菌、福氏痢疾杆菌及阴沟肠杆菌等菌株的抗菌作用明显优于单用化合物1或化合物2的效果。

中国专利文献CN1543958A公开了一种化合物1或其盐与化合物2或其盐重量比为0.5-4:0.5-4的增强抗菌作用的药物组合物，其中，实施例4至实施例6分别公开了化合物1与化合物2重量比为3:1、1.5:1和0.6:1的粉针剂及其制备方法，该文献的技术方案所要解决的技术问题是化合物1的耐药问题。

中国专利文献CN1557321A公开了一种化合物1和化合物2的药物组合物。实施例1至实施例14分别公开了化合物1和化合物2重量比为1:1、2:1、3:1、4:1、6:1、8:1和16:1的粉针剂和冻干剂。该文献的技术方案所要解决的技术问题是化合物1的耐药性问题，并扩展其抗菌谱。

中国专利文献CN1729987A公开了一种化合物1和化合物2的重量比为15:1的注射用药物组合物。该文献的技术方案所要解决的是现有技术成本高、患者不宜接受的问题。

中国专利文献CN101648016A公开了一种β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺酶抗生素的药物组合物，其中β-内酰胺酶抑制剂包含化合物2，β-内酰胺酶抗生素包含化合物1，化合物2及其盐与化合物1及其盐的重量比例包含1：2，其在实验中将药物组合物分置于不同pH溶液中，于60℃放置36小时，考察高分子杂质的含量，然而，未对药物组合物本身的pH做任何研究；另外，其在实验中考察了不同含水量的药物组合物分置于密闭容器中，于60℃高温下放置三个月后高分子杂质的结果，因在60℃高温条件水分会迅速蒸发并聚集于密闭容器的顶部，不能说明水分对药物组合物稳定性的实际影响。

现有技术中已公开的化合物1与化合物2的药物组合物均由原料药化合物1和化合物2混合得到，得到的药物组合物的质量稳定性差，严重影响制剂产品的安全性。

现有技术虽公开了化合物1与化合物2组成的药物组合物及其制备方法，但实践中发现，通过现有技术方法制得后，该药物组合物在保存过程中活性成分的含量逐渐减小，杂质增加，而且其水溶性也有变化，影响该药物组合物临床应用的有效性和安全性。为了获得稳定性好高质量的化合物1与化合物2组成的药物组合物，还需进一步真正的研究探索。

发明内容

本发明的目的是提供一种质量稳定性高且水溶性好的由化合物1与化合物2组成的药物组合物，该药物组合物控制酸碱度及水分或者由市售产品经精制后混合得到，其不仅具有良好的水溶解性，制成溶液后颜色、澄清度良好，经长期保存过程发现其具有良好的稳定性，有效地保证了产品的品质，对用药安全性和有效性，具有重要意义。

本发明中，化合物1的游离酸结构如式IB所示，化合物2的游离酸结构如式IIB所示：

《中国药典》2010年版第二部对化合物1和化合物2原料的pH值范围和水分含量进行了规定，其中，化合物1的酸碱度和水分应符合以下标准：取本品，加水制成每1mL中含100mg的溶液，依法测定(附录VI H)，pH值应为6.0～8.5；照水分测定法(附录VIII M第一法A)测定，含水分不超过3.5%。而化合物2的酸碱度和水分应符合以下标准：取本品，加水制成每1mL中含50mg的溶液，依法测定(附录VI H)，pH值应为4.5～6.5；照水分测定法(附录VIII M第一法A)测定，含水分不超过1.0%。