[发明专利]用于前列腺癌分类的标志物基因

说明书

发明领域

本发明涉及癌症，特别是前列腺癌的分类、预后和治疗的领域。

发明背景

前列腺癌诊断时的总生存和癌症特异性生存的精确预后和预测对改善在根治性前列腺切除术、放射疗法、阉割疗法和观察等待之间的个性化治疗选择的目前状况是最重要的(Shariat等人,Cancer2008,113:3075-3099；Touijer等人,Cancer 2009,115:3107-3111；Freedland,Cancer 2011,117:1123-1153)。对于患有局限性前列腺癌的男性，根治性前列腺切除术和治愈性放射疗法可降低患有侵袭性癌症的患者的死亡率并延长生命。另一方面，对于患有较少侵袭性癌症的患者，其可能全然不需要根治性治疗或治愈性治疗，此类疗法可能会导致不必要的并发症和副作用。对于患有较少侵袭性癌症的患者，观察等待或主动监测可能是适合的选择。然而，基于常见临床参数，包括诊断时的年龄、血清PSA水平、活组织检查的Gleason评分和临床分期的当前预后和预测的方法，不能在局限性分期时准确地区分较少侵袭性癌症与侵袭性癌症。它们也不能鉴定当疾病变得危险时什么样的癌症仍然可以通过阉割疗法得到有效控制。

对于其癌症在诊断时已是晚期或在治愈性治疗后复发的患者，化学阉割或外科手术阉割可以缓和症状，并减缓疾病的进展。不幸地，阉割疗法的效果和副作用在患者中显示强烈的变化。有的患者可以以极小的副作用生存超过五年，然而其他患者可能在三年内死于阉割抵抗性转移或死于心血管疾病及阉割治疗的其他副作用。目前，不存在可以预测什么样的患者将会从阉割疗法中获益最多的方法。

大部分前列腺癌进展如此缓慢，以至于其可从未达到危及生命的阶段，主要是由于老年期和其他竞争性疾病。然而，小部分的前列腺癌进展非常迅速，并在不到五年的时间里导致患者死亡。在诊断时，通过常规的临床参数包括年龄、肿瘤分级、Gleason评分、临床分期和共存疾病，癌症特异性和总生存的预测可以达到高达60％-70％的准确度。甚至具有相同临床预后参数的患者可以显示生存以及治疗响应的强烈差异。因此前列腺癌是病理学的(形态学的)诊断，其可以包括几种不同的生物学亚组或亚型。

存在对可以区分前列腺癌患者的这些生物学亚组或亚型的方法的需要。还存在对可以将这些亚型分为侵袭性或高风险肿瘤和较少侵袭性或低风险肿瘤的方法，以及可预测患有相应亚型肿瘤的患者的生存的方法的需要。此外，存在对可用于为患有相应亚型的肿瘤的患者制定治疗决策的方法的需要，治疗决策可能还考虑临床参数。

现有技术

专利文献WO2008/013492 A1公开了用于鉴定表示为ES肿瘤预测因子基因(ES tumor predictor gene，ESTP基因)的胚胎干细胞相关基因的方法，这些基因可能对癌症干细胞功能是重要的。鉴定了641个ESTP基因并发现其有助于前列腺癌肿瘤的分类。

专利文献WO09021338A1公开了用于通过检测剪接事件的标签(signature)预后受试者中的癌症，例如前列腺癌的方法。F3被记载为可以被使用的许多基因中的一个。

专利文献WO0171355公开了PSA、IGF-I和IGFBP-3在血浆中的同步分析以预测男性患有前列腺癌的风险。

US2003054419A1公开了用于在治疗后确定前列腺癌患者的进展的风险的方法，其中测量了TGF-β1、IGFBP-2、或IGFBP-3在血浆中的水平。

专利文献WO10006048A和US2009298082分别公开了用于预测前列腺癌确诊患者的生存能力和具有PSA复发的患者是否稍后将形成为全身性疾病的方法。在这两个公开内容中，IGFBP3被记载为可以连同其他分子标志物一起被使用的许多基因中的一个。

文献WO09105154和WO06028867A公开了用于确定患有癌症的个体的预后的方法，和用于诊断多发性骨髓瘤的方法。c-MAF被记载为可以被使用的许多基因中的一个。

WO10101888A公开了用于干扰CTGF的活性的方法，其中CTGF的活性与前列腺癌转移相关。

发明目的