[发明专利]基于新的详细分类来评估肝纤维化的存在或严重度的无创性方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于评估肝纤维化或肝硬化的存在和/或严重度的无创性方法。更确切地说，本发明涉及一种实施肝纤维化分期的新的详细分类，从而获得提高的诊断准确度和精确度的无创性方法。

背景技术

肝纤维化是指响应于不同的病因学所致的肝细胞损伤，纤维性瘢痕组织在肝脏中积聚，所述病因学例如像病毒(如肝炎病毒HCV和HBV)感染、大量饮酒、毒素或创伤。纤维化现象发展可能会导致肝硬化，所述肝硬化是肝脏发挥作用的能力受损的一种病状。存在对肝纤维化的治疗，所述治疗可以使纤维化的进展减慢或停止，并且甚至逆转现有的肝脏损害。相反，肝硬化通常是不可逆的。因此，越早诊断出纤维化，逆转的机会就越高。

肝活组织检查是用于诊断患者的肝脏疾病的传统手段。使用基于肝活组织检查的不同的系统对纤维化和肝硬化进行分级，例如像Metavir系统和Ishak系统(其中对肝硬化进行分级)。使用针对纤维化的Metavir评分系统，分出五个类别(称为Metavir F分期)：F0(无纤维化，无瘢痕化)、F1(肝门纤维化，最小程度的瘢痕化)、F2(几乎没有隔膜，瘢痕化已经出现并且延伸到肝脏中含有血管的区域外部)、F3(有许多隔膜，桥接纤维化蔓延并且连接到含有纤维化的其他区域)以及最终的F4(肝硬化或肝脏晚期瘢痕化)。分期F3或F4的纤维化被认为是“严重纤维化”。对于患有“临床上显著的纤维化”的患者(即，Metavir评分≥F2)，通常建议治疗，而未患有纤维化或患有轻度纤维化的患者(Metavir评分是F0或F1)通常不接受任何治疗，但监测他们的纤维化进展。根据Metavir分类对患者进行归类有助于确定对于所述患者适用的治疗。在本专利申请中，任何对F0、F1、F2、F3以及F4的引用是参考Metavir分期而作出的。

当使用Metavir评分系统来评估坏死性炎症活动性时，分为四级(称为Metavir A分级)：A0(不存在坏死性炎症活动性)、A1(低坏死性炎症活动性)、A2(中度坏死性炎症活动性)，以及A3(高坏死性炎症活动性)。在本专利申请中，任何对A0、A1、A2、A3的引用是参考Metavir分级作出的。

然而，因为肝活组织检查是有创性的并且是昂贵的，所以在最近10年内，对肝纤维化进行无创性诊断作为肝活组织检查的一种替代方案已经获得相当多的关注。第一代简单的血液纤维化检查将常见的间接血液标记组合成简单的比率，如APRI(Wai等,Hepatology 2003)或FIB-4(Sterling等,Hepatology 2006)。第二代经过计算的检查将间接和/或直接纤维化标记通过逻辑回归组合起来，从而产生评分，如Fibrotest(Imbert-Bismut等,Lancet 2001)、ELF评分(Rosenberg等,Gastroenterology 2004)、FibroMeter^TM(Cales等,Hepatology 2005)、Fibrospect^TM(Patel等,J Hepatology 2004)以及Hepascore(Adams等,Clin Chem 2005)。举例来说，WO2005/116901描述了一种用于评估肝脏疾病的存在以及它的严重度的无创性方法，所述方法是通过测量包括生物学变量和临床变量在内的特定变量的水平并且将所述变量组合到数学函数(一般是二元数学函数)中以提供评分结果来实现的，所述评分结果经常被称为“纤维化评分”。

并且，在现有技术中，将FibroTest与天冬氨酸转氨酶:血小板比率指数(APRI)或FibroScan交叉校验的纤维化评价按序算法(sequential algorithm for fibrosis evaluation，SAFE)和Bordeaux算法(BA)是非常准确的，但仅提供对显著纤维化(针对Metavir F≥2的SAFE或BA)或肝硬化(针对F4的SAFE或BA)的二元诊断。因此，在临床实践中，医师不得不应用针对F≥2的算法，然后在必要时，应用针对F4的算法(“逐次算法(Successive Algorithms)”)。