[发明专利]一种盐酸美金刚的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种痴呆症治疗药盐酸美金刚的合成方法，具体地说是一种用于合成盐酸美金刚的酰胺化反应的方法改进。 

背景技术

盐酸美金刚的合成方法有多种。经检索以1,3-二甲基金刚烷为原料的合成方法，主要有以下四种。 

方法1：乙腈法。1-溴-3,5-二甲基金刚烷在浓硫酸存在下，与乙腈发生乙酰胺化反应，经水解、成盐得盐酸美金刚。 

方法2：硝基催化氢化法。1,3-二甲基金刚烷经硝化、催化氢化、成盐得盐酸美金刚。 

方法3：脲素法。1-溴-3,5-二甲基金刚烷与脲素反应生成3,5-二甲基金刚烷基脲后经水解、成盐得盐酸美金刚。 

方法4：乙酰胺法。1,3-二甲基金刚烷通过叔丁基氯氯化成1-氯-3,5-二甲基金刚烷，经乙酰胺取代、水解、成盐得盐酸美金刚。 

 在药物研究或生产机构最常采用的是方法1，本发明主要针对方法1中的反应条件进行改进。 

常见的合成方法（如美国专利US3391142，中国专利CN200410013859.2等）是用溴素溴化1,3-二甲基金刚烷得1-溴-3,5-二甲基金刚烷，用浓硫酸和乙腈与之发生乙酰胺化反应，然后碱性条件下水解乙酰氨基，接着用苯、甲苯或其他溶剂提取、浓缩，再经盐酸成盐、乙醇-乙醚重结晶纯化制得盐酸美金刚。具体步骤如下： 

第二步反应式用卤代1,3-二甲基金刚烷与腈类和浓硫酸反应，生成其酰胺基化合物，将此酰胺基化合物用于第三步的水解反应，得到二甲金刚烷胺。可是第二步腈类与浓硫酸反应生成的混合物十分粘稠，在此步反应的后阶段搅拌非常困难，传质速度慢并由此造成了产率的低下（不到70%），环保要求高，增加了工业生产的难度。关于此步反应的条件，现文献记载有两种情况：1、不加任何溶剂；2、以环己烷作为溶剂。但是都无法解决反应混合物粘稠带来的诸如搅拌困难、产率低下等各种问题。

下面就使用第二步反应的情况进行具体分析。 

1-溴-3,5-二甲基金刚烷酰胺化反应，反应式如下： 

具体操作：14倍的乙腈，在13倍环己烷中，与12倍的浓硫酸和1倍的1-溴-3,5-二甲基金刚烷反应。在55℃的温度下，反应24小时。反应后减压蒸除溶剂，接着加大量水，然后用二氯甲烷萃取，再减压回收有机相溶剂后，对浓缩液用乙醇和水重结晶。得到米色结晶。通过薄板层析分析，不但显示含有原料，还含有其他副产物，可见纯度并不是很高。而且产率低于70%。

该工艺在具体操作过程存在以下问题： 

1.  由于反应生成的铵盐在环己烷中溶解不好，引起反应混合液十分粘稠，以至于到后来搅拌十分困难，在工业化生产上会有很大的安全隐患；

2.  由于搅拌困难，反应物不能充分混合，传质速度慢，导致反应不完全，反应产率不高；

3.  产物的杂质过多，直接影响下一步反应的产率和产物质量；

4.  反应后处理步骤非常繁琐，不环保，成本高，不利于工业化生产。

中国专利CN01127788.2公开了一种美金刚胺盐酸盐的合成方法，该方法对方法1进行了改进，将萃取溶剂由毒性较大的苯改为毒性较小的氯仿，重结晶溶剂采用氯仿替代容易挥发、操作不慎容易引发事故的乙醇-乙醚混合溶剂。 

发明内容

针对现有的采用乙腈法合成盐酸美金刚的不足之处，本发明的目的是提供一种痴呆症治疗药盐酸美金刚的优化合成方法，该合成方法可有效解决酰胺化反应中反应混合物粘稠，搅拌困难及由搅拌困难带来的一系列其他问题。 

本发明提供的盐酸美金刚的合成方法是：将卤代二甲基金刚烷和腈类、浓硫酸及有机酸进行反应，反应结束后倒入水中，获得1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷结晶作为合成盐酸美金刚的中间体；取1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷用醇、碱水解成生美金刚，萃取后成盐制得盐酸美金刚粗品，进一步重结晶得盐酸美金刚精品。本发明的合成方法是在酰胺化反应中，使用有机酸代替环己烷作为反应的溶剂。反应式如下： 

其中：R₂COOH为有机酸；R₁CN为腈类；X为卤族元素，氟，氯，溴或碘。

更进一步，本发明提供的盐酸美金刚的合成方法包括以下具体步骤：