[发明专利]提高生物活性分子传递的方法和组合物

说明书

本申请是以下申请的分案申请：申请日2001年10月31日，申请号01821388.X(PCT/US01/45154)，标题“提高生物活性分子传递的方法和组合物”。

有关的申请

本申请要求2000年10月31日递交、标题为“提高生物活性分子传递的方法和组合物”的美国临时申请序号60/244,499的优先权，该申请的内容通过引用结合到本文中。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体地说，提供控制、延长生物活性分子如治疗性蛋白质、肽和低(聚)核苷酸释放的新制剂。

背景技术

相对于给予药物本身来讲，用生物可降解的聚合物微球体和纳米球体包封的药物可延长维持治疗药物的水平。依据剂型和包封的活性分子而定，缓释可最高延至数月。可是许多生物活性分子，尤其是蛋白质被用聚合载体包封它们所需的操作过程所破坏或使其不稳定。另外，许多蛋白质的带电荷的、极性的性质可限制用聚合药物载体包封的程度，并且可导致当第一次给药时所包封的生物活性分子部分的迅速丢失(“爆发释放(burst)”)。

当患者服药时一直采用生物可降解的聚合物传递体系包封的生物活性分子的方法刺激免疫反应(见Gombotz等，U.S.Pat.No.5,942,253)。在某些情况下这是理想的，但当目的是为了传递治疗用途的生物活性分子时，却不理想。因此降低免疫系统对用生物可降解的聚合物传递的生物活性分子的识别应该有利于治疗的进行。

生物活性分子，尤其是治疗性的蛋白质(药物)，可用亲水性聚合物如聚乙二醇修饰(通称为“聚乙二醇化(pegylation)”的方法)，以共价键连接到一个或多个氨基酸侧链上(如见Davis等，U.S.Pat.No.4,179,337；Harris，U.S.Pat.No.5,446,090；Delgado等，U.S.Pat.No.5,880,255.)。虽然本领域众所周知此类连接可导致分子量明显增加并可降低修饰后的治疗性蛋白质的血液清除率(如见Camble等，U.S.Pat.No.5,320,840)，但是先有技术没有说明使用聚乙二醇化的蛋白可降低免疫原性或可延长从生物可降解的聚合药物传递系统中释放的持续时间。先有技术没有说明相对于未聚乙二醇化的药物，聚乙二醇化的药物可增加药物在生物可降解的药物传递系统中的可达到的装载量，也没有说明相对于未聚乙二醇化的药物，聚乙二醇化的部分可减少药物的爆发释放。

发明内容

本发明提供控制、延长生物活性分子如治疗性蛋白质、肽和低(聚)核苷酸释放的新制剂。所述制剂以生物可降解的聚合物如聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)及其共聚物联合形成的微粒或纳米粒为基础。将生物活性分子连接到亲水性的聚合物如聚乙二醇或聚丙二醇中，然后与固体微粒或纳米粒制成能提供控释的制剂。该控释制剂可通过注射给药、吸入给药、鼻内或口服给药。

因此，作为本发明的部分，其发现亲水性聚合物连接到生物活性分子(如药物和治疗性蛋白质)上有几个有益的作用，包括在用药物载体包封条件下提供保护使其免受降解或变性。另外，相对于未修饰的蛋白质，增加了可以被包封的修饰蛋白质的量，因此提供较低的原料总剂量，对患者和生产者均有益。

另外，本发明进一步以以下发现为基础，发现相对于在载体中的非聚乙二醇化的生物活性分子，降低了被生物可降解的聚合物药物传递载体包封的聚乙二醇化的生物活性分子的免疫原性，特别是通过皮下或肌内注射或吸入或粘膜传递(如口或鼻传递)给药时。当口腔传递使用生物可降解的聚合物时，被降低的免疫原性具有特别的优势，因为这是粘膜接种疫苗的一种典型的方法。

在另一方面，本发明以下述发现为基础，发现通过以生物可降解的聚合物系统，具体地说以纳米球给药时，能使通常不能被胃肠道吸收的聚乙二醇化的蛋白质、肽、低聚糖和低聚核苷酸成为生物可利用的。当在此使用时，术语“生物可利用的”指在对一个主体给药后进入血流的生物活性分子部分。当口服给药时，本发明的控释制剂可增加生物活性分子的生物利用度，特别是此处所述的纳米球制剂。例如，在单剂量口服给予纳米球包封的聚乙二醇化的生物活性分子后，血液水平可维持数天。另外，在形成纳米球过程中聚乙二醇链保护该生物活性分子免受降解和变性，促使活性分子的截留增加并减少“爆发释放”作用。

因此，在一个优选的实施方案中，本发明提供一种控制、延缓释放并增加生物活性分子的生物利用度的药用组合物，它包括一种连接包封到纳米球中的治疗剂的聚合物(如PEG)。在一个特别优选的实施方案中，口服给予所述组合物。