[发明专利]提高抗孕激素的生物利用率的方法和制剂

说明书

发明领域

[0001]本发明通常涉及具有提高的生物利用率的组合物，该组合物包含至少一种抗孕激素。更尤其是，本发明涉及具有有效抗妊娠活性、最小抗糖皮质激素活性和提高的生物利用率的组合物，该组合物包含19-去甲孕酮I衍生物和任选的可药用赋形剂。

相关申请的交叉引用

[0002]本申请要求美国临时专利申请Nos.60/882,423(2006年12月28日申请)和60/885,372(2007年1月17日申请)的权益，其中每个的内容结合到本文中作为参考。

发明背景

[0003]在过去的几十年间，已经尝试了许多制备具有抗激素活性的甾体的方法。在一些年中，通常认为抗妊娠甾体在人口控制中具有很宽的实用性，同时抗糖皮质激素在治疗例如库兴氏综合症及其它以过量的可的松内原性产物为特征的病症中极其有价值。

[0004]为了避孕起见，使具有抗妊娠活性的化合物不具有(或具有最小的)抗糖皮质激素活性是有利的。尽管为了从抗糖皮质激素活性中获得分离的抗妊娠活性而对美服培酮结构的修饰进行了许多尝试，但这种目标还没有充分地实现。因此，本领域还需要开发新制剂，该制剂包含具有抗妊娠活性同时具有最小抗糖皮质激素活性的甾体。

[0005]美国专利6,861,415和6,900,193(将两者结合到本文中作为参考)公开了具有抗妊娠活性同时具有最小抗糖皮质激素活性的新化合物。该化合物是甾体衍生物，且更具体地说，它们是19-去甲孕酮I的结构修饰物，例如17-α-取代的-11-β-取代的-4-芳基和21-取代的19-去甲孕二烯二酮，并且水溶性差。因此，本领域还需要开发包含抗孕激素的制剂，尤其是甾体衍生物，同时具有提高的溶解度和提高的生物利用率。

本发明概述

[0006]本发明提供了具有有效抗妊娠活性和提高的生物利用率的新制剂，优选具有最小抗糖皮质激素活性。

[0007]在本发明的一方面，新制剂是通过将抗孕激素的非水溶液细致地喷洒到载体基质上来制备的。得到的制剂包含抗孕激素颗粒，抗孕激素颗粒沉积在相对较大的载体基质颗粒上。

[0008]在本发明的另一个方面，新制剂包含微粉化的抗孕激素颗粒。

[0009]优选，抗孕激素是具有下列通式I的化合物：

[00010]其中：R¹是官能团，包括但不限于：-OCH₃，-SCH₃，-N(CH₃)₂，-NHCH₃，-NC₄H₈，-NC₅H₁₀，-NC₄H₈O，-CHO，-CH(OH)CH₃，C(O)CH₃，-O(CH₂)2N(CH₃)₂，-O(CH2)₂NC₄H₈和-O(CH₂)₂NC₅H₁₀；R²是官能团，包括但不限于：氢，卤素，烷基，酰基，羟基，烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，乙烯氧基，乙炔基氧基，环丙基氧基，等等)，酰氧基(例如，甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，庚酰氧基，甘氨酸基，等等)，碳酸烷基酯基，环戊丙酰基氧基，S-烷基，-SCN，S-酰基和-OC(O)R⁶，其中R⁶是官能团，包括但不限于：烷基(例如，甲基，乙基，等等)，烷氧基烷基(例如，-CH₂OCH₃)和烷氧基(-OCH₃)；R³是官能团，包括但不限于：烷基(例如，甲基，甲氧基甲基，等等)，羟基，烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，甲氧基乙氧基，乙烯氧基，等等)，和酰氧基；R⁴是官能团，包括但不限于氢和烷基；X是官能团，包括但不限于＝O和＝N-OR⁵，其中R⁵选自氢和烷基。