[发明专利]纯埃罗替尼在审
申请号: | 201180045909.3 | 申请日: | 2011-07-22 |
公开(公告)号: | CN103124557A | 公开(公告)日: | 2013-05-29 |
发明(设计)人: | 维纳亚克·戈文德·戈雷;安妮库玛·特里帕蒂;麦德哈夫·贾达夫 | 申请(专利权)人: | 基因里克斯(英国)有限公司 |
主分类号: | A61K31/517 | 分类号: | A61K31/517;C07D239/94;A61P35/00 |
代理公司: | 北京三高永信知识产权代理有限责任公司 11138 | 代理人: | 何文彬 |
地址: | 英国赫*** | 国省代码: | 英国;GB |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 纯埃罗替尼 | ||
技术领域
本发明涉及制备埃罗替尼及其盐及其多晶型物的方法,尤其是制备高纯度的埃罗替尼及其盐及其多晶型物的方法。本发明还涉及通过所述方法制备得到的埃罗替尼及其盐及其多晶型物,涉及所述埃罗替尼及其盐及其多晶型物的医学应用,涉及含有上述物质的药物组合物。
背景技术
埃罗替尼盐酸盐(1),化学命名为N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺单盐酸盐,是一种致癌和原癌蛋白酪氨酸激酶的抑制剂,如表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)。因而,埃罗替尼在治疗增生性病症方面是有用的,并且现已在市场上用于肺癌和胰腺癌的治疗。
据报道,埃罗替尼盐酸盐可以以不同的多晶型形式(polymorphic form)存在。很多药品的制造方法受到制约,是基于作为活性成分的某些有机化合物以不只一种的多晶型的晶型形式存在的事实。在药物开发过程中,有必要保证:制备有效成分的生产方法能够以稳定水平的多晶型纯度来生产出单一的多晶型物。如果该生产方法生产的产品存在不同程度的多晶型纯度和/或或者该方法无法控制多晶型之间的相互转化,那么将会严重影响含有有效成分的最终药物组合物的溶解度和/或生物利用度。
埃罗替尼盐酸盐已在美国专利5,747,498中公开,并且,所公开的埃罗替尼盐酸盐的制备方法的具体内容如方案1所示。
使用不同的溶剂和作为碱的吡啶,使4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(2)与3-乙炔基苯胺(3)或其盐酸盐反应,得到埃罗替尼盐酸盐(1),埃罗替尼盐酸盐用由饱和含水NaHCO3、氯仿、甲醇组成的两相混合物处理,形成埃罗替尼碱(4)。存在于有机相中的碱(4)通过急速柱层析的方法纯化后,得到纯化的埃罗替尼碱。纯化的碱在乙醚与氯仿存在的情况下进一步用盐酸处理得到埃罗替尼盐酸盐。这种纯化的埃罗替尼碱的分离方法,需要冗长的操作方法,包括柱层析,并且还需要氯化物溶剂——氯仿,这不太适合于药品的商业化生产。此外,柱层析的纯化方法在工业规模生产中既不经济也不可行。另外,难以获得基本上纯化的埃罗替尼。
在专利申请WO01/34574中,埃罗替尼盐酸盐的两种晶型(多晶型物A和多晶型物B),已经经过XRPD表征。通过使3-乙炔基苯胺和4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉在甲苯与乙腈的混合物中回流,可以得到以晶型A形式存在的埃罗替尼盐酸盐或以多晶型物A与B的混合物的形式存在的埃罗替尼盐酸盐。这样就得到了多晶型物A或者多晶型物A和B的混合物。另外还公开了,通过降低乙腈相对于甲苯的比例,有利于多晶型物A的形成。而且,通过回流多晶型物A和乙醇/水(alcohol/water),埃罗替尼盐酸盐多晶型物A可转化成多晶型物B。因而,在上述公开的方法中,晶型A经常被晶型B污染,而且反之亦然。另外,反应的产物并不是化学纯,而且后续很难纯化。总之,这些方法不适用于制备商业级纯净的多晶型物A。
在美国专利申请2004/0162300中公开了一种制备埃罗替尼盐酸盐多晶型物E的方法,即,在(α-α-α)-三氟甲苯和HCl中,3-乙炔基苯胺和4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉进行缩合反应。多晶型物E已经通过XRPD、IR及熔点表征。然而,(α-α-α)-三氟甲苯是一种极易燃的溶剂且对环境危害很大,不适用于工业生产。
在编号为2009/0131665的美国专利中公开了将埃罗替尼碱与含水的或者气态的HCl反应以制备埃罗替尼盐酸盐多晶型物A的方法。在该方法中,甲苯、甲苯与甲醇的混合物、TBME、乙酸乙酯、1-丁醇或MIBK作为溶液。但是,当DCM、乙醚、醋酸异丙酯作为溶剂时,多晶型物B形成。在实验过程中我们发现,该公开的方法重现性较差且产物为多晶型的混合物。尤其是,在重复美国专利2009/0131665的实施例1时,所得埃罗替尼盐酸盐的纯度仅为97%。另外,XRPD分析显示该实施例得到晶型B或晶型A与B的混合物。而且,通过使用多种溶剂及其组合来重复该实施例所获得的一些埃罗替尼盐酸盐的结晶的产物纯度并没有达到ICH的指导要求。
专利US20080167327中公开了一种埃罗替尼盐酸盐水合物的制备方法,包括:将埃罗替尼盐酸盐利用水作为溶剂进行结晶,优选地,没有有机溶剂的存在。该专利也公开了多晶型物晶型Ⅰ和晶型Ⅱ半水合物的制备方法。
在WO2008/102369中公开了一种埃罗替尼盐酸盐多晶型物M、N和P的制备方法,将溶于有机溶剂中的埃罗替尼碱与含水的或气态的HCl反应。
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- 本发明涉及抗肿瘤药物技术领域,具体公开了TLR7激动剂与酪氨酸激酶抑制剂联用在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的TLR7激动剂具有式(Ⅰ)所示的结构;所述的酪氨酸激酶抑制剂为拉帕替尼,具有(II)所示的结构。实施例中的实验结果表明TLR7激动剂联合拉帕替尼治疗小鼠乳腺癌模型呈现了显著的协同治疗效果。
- CDK8/CDK19选择性抑制剂及其在癌症的抗转移和化学预防方法中的用途-201380017703.9
- I.B.罗宾逊;D.C.波尔特;M.P.温特兰德 - 申内克斯生物科技公司
- 2013-02-01 - 2018-08-21 - A61K31/517
- 本发明涉及抑制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKI)途径的化合物和方法。更具体地讲,本发明涉及抑制CDKI途径以研究并干预老年化相关疾病和其它CDKI相关疾病的化合物和方法。本发明提供溶解度和/或效力提高的新的化合物及其使用方法。在各个方面,本发明涉及癌症的治疗。本发明提供用于化学预防和预防肿瘤复发或转移的方法。本发明还提供用于治疗某些癌症类型的诊断技术。本发明使用CDK8/19的特异性抑制剂和/或患者中CDK8水平的测量。
- 专利分类