[发明专利]叔羟烷基黄嘌呤的制备方法

摘要

具有通式I的叔羟基烷基黄嘌呤的生产方法，式I中R1和R3至少有一个是式Ia所代表的叔羟基烷基，叔羟基烷基中的R4可为多达3个碳原子的烷基，n为2至5的整数。另外，R1或R3可为一氢原子或可多达6个碳原子的脂肪烃基R5，其碳链可插入至多2个氧原子，或者为一氧基或多至2个羟基所取代；R2为1至4个碳原子的烷基。产品适于制备药物复合物，特别适用于外周血液和大脑血液流通障碍的预防和治疗。

主权项

1、制备由通式Ⅰ所代表叔羟烷基黄嘌呤的方法，其中的R1和R3基之中至少有一个是由式所代表的叔羟烷基，其中R4为一个多至3个碳原子的烷基，同时n为2至5的整数，其它的基团是R1或R3代表一个氢原子或者一个多至6个碳原子的脂肪族烃基R5，其碳链可插入多至二个氧原子或者可由一个氧代基或多至二个的羟基所取代，R2为一个具有1至4个碳原子的烷基，其特征在于：a)使式Ⅱ所代表的3-烷基黄嘌呤(其中R2为多至4个碳原子的烷基)在碱性介质存在下或者以其盐的形式与式Ⅲ所代表的烷基化剂(其中X为卤素或者一个磺酸酯基或磷酸酯基，同时R4和n具有上面所定义的含义)进行反应，生成由Ⅰb式所代表的、R3位置上有一个叔羟烷基和R1位置上有氢的本发明化合物并且这些化合物在碱性介质存在下或以其盐的形式a1)与相同的或者由式Ⅲ所代表的另一种烷基化剂进行烷基化反应，生成由式Ⅰc所代表的、在R1和R3位置上有两个相同叔羟烷基或不同叔羟烷基的本发明化合物；或者a2)与由式R5-X(Ⅳ)所代表的(其中X含义同式Ⅲ中所述，且R5含义如上所述)的化合物进行反应，生成由式Ⅰd所代表的本发明化合物；或者b)由式Ⅴ所代表的1，3-二烷基化黄嘌呤在相应的碱性介质存在下或以其盐的形式与由式Ⅲ代表的化合物通过一步法反应在7-位上取代，生成由式Ⅰd所代表的化合物；或者c)由式Ⅱ所代表的3-烷基黄嘌呤同样最好在碱性介质存在下或以其盐的形式先与一种式R6-X(Ⅳa)所代表的化合物反应，生成由式Ⅵ所代表的3，7-二取代黄嘌呤(其中R6的含义同R5或是苯甲基或二苯基甲基，而X的含义为式Ⅲ中所述)，随后在碱性介质存在下或以其盐的形式与式Ⅲ的化合物在1-位上进行取代，制得式Ⅰe的化合物，并且那些式Ⅰe化合物中，将其中R6是一个苯甲基或二苯基甲基或者是一个烷氧基甲基或烷氧基烷氧基甲基的，在还原条件下或在水解条件下转化成式Ⅰf的本发明化合物，需要时，继续再与式Ⅲ或Ⅳ化合物进行反应，得到本发明的Ⅰc或Ⅰe化合物；或者d)由式Ⅰd或Ⅰe所代表的、其中R5或R6为一个氧代烷基的本发明化合物与常用的还原剂在酮基上还原，生成相应的本发明羟烷基化黄嘌呤；或者e)将式Ⅷ所代表的取代黄嘌呤，该黄嘌呤e1)在R9和R10位置上，含有由式-(CH2)n-CO-CH3(Ⅸa)或-(CH2)n-CO-R4(Ⅸb)所代表的两个相同或不同的基团，或者只含有一个由式Ⅸa或Ⅸb所代表的取代基，而在另一个位置上含有氢或R5或R6，与(C1-C3)烷基-金属发生反应(情况Ⅸa)或者与甲基-金属化合物发生反应(情况Ⅸb)，二者在羰基发生还原性“烷基化”条件下，生成由式Ⅰb至Ⅰf所代表的本发明黄嘌呤或者e2)在R9和R10的位置上有两个由式-(CH2)n-卤素(X)所代表的相同基团或不同基团，或者只有一个这种基团，而在另一个位置上有一个氢或取代基R5或R6，将其转化成在端部引入金属的化合物，接着与由式R4-CO-CH3(Ⅺ)所代表的酮进行反应，羰基发生还原性烷基化作用，生成由式Ⅰb至Ⅰf所代表的本发明黄嘌呤；或者e3)在R9或R10的位置上有相同或不同的两个-(CH2)n-COO-(C1-C4)烷基(Ⅻ)或只有一个这种基团；在另一个位置上有氢或者R5基或R6基，每个烷氧基羰基官能团用两个当量的一种甲基-金属化合物转化成由式Ⅰb至Ⅰf所代表的、其中R4为甲基的那些本发明黄嘌呤；或者e4)在R9和R10的位置上有两个相同的或不同的、由式-(CH2)n-1-CH=CR4-CH3(ⅩⅢ)所代表的基团，或者只有一个这种基团，而在另一个位置有氢或者R5或R6基，其中基团ⅩⅢ也可以在支链碳原子的异构位置上有-C=C-双键，通过酸催化的、遵循马尔柯夫尼可夫(Markovnikoff)规则的水化作用转化成由式Ⅰb至Ⅰf所代表的本发明黄嘌呤，以及e5)需要时，将e1至e4方法中所得到的并在1-位或7-位上含一氢原子的式Ⅰb和Ⅰf的叔羟烷基黄嘌呤用式Ⅲ或Ⅴ或Ⅳa的烷基化试剂转变成式Ⅰc或Ⅰd或Ⅰe的三取代化合物(需要时，在碱性介质存在下或以其盐的形式)；以上反应当引入取代基Ⅰa、R5和R6时，所采用的温度介于0℃和反应介质的沸点温度之间。