[发明专利]叔羟烷基黄嘌呤的制备方法

说明书

本发明所涉及至少在1-或7-位上有一个叔羟烷基的新黄嘌呤衍生物、其制备方法及其作为有效药物特别适用于对外周血液流通和大脑血液流通障碍的治疗。

起促进血液流通作用的1-氧代烷基-3，7-二烷基和7-氧代烷基-1，3-二烷基黄嘌呤或者具有仲醇官能的1-羟烷基-3，7-二烷基黄嘌呤及7-羟代烷基-1，3-二烷基黄嘌呤已为人们所知。在这类物质中，血管治疗药己酮可可豆碱、3，7-二甲基-1-（5-氧代己基）-黄嘌呤，无论对药物治疗外周血液流通障碍，还是对药物治疗大脑血液流通障碍，都具有值得注意的治疗学意义。作为新一代的血管活化药（瑞士医学周刊（Schweiz.med.Wschr.）111（1981），第637-640页）现今在许多国家，譬如在用作治疗外周动脉闭塞性疾病的药物方面占据一定的地位，而在某些国家里，也在治疗大脑血液流通方面取得重大成效。

这种制剂在临床上开创的良好疗效却面临着这样的不足之处，即不论有效物质本身还是具药理学活性的代谢产物1-（5-羟己基）-3，7-二甲基黄嘌呤，在用于动物和人的时候，都迅速而完全地发生生物转化，这种生物转化几乎仅由于氧代或羟己基侧链的酶氧化而进行的，并与一种明显的“肝直接排除”效应相关联。这就是说，首先在口服的时候，相当大部分已服的剂量由胃-肠道吸收并经门静脉系统输送到肝藏这一最重要的异物过滤器官之后，已在肝藏直接排除的过程中被药物分解酶所代谢，以致即使完全吸收，也只有一部分药物以未变化的形式达到血液大循环系统。由于这种“直接排除”效应也称为循环前消除，而降低了未变化有效物质的药效。显然，“直接排除”效应的真正不利之处，并非完全归咎于口服剂量在进入系统循环的途中被减少，而要归咎于该过程通常具有一种很大的个体间变异性和个体内变异性（瑞士医学周刊110（1980）第354-362页），这种变异性给确定药物有效剂量方案带来困难，并因此而妨碍疗效。

这种令人不满意的的实际情况奠定了临床医生们的可令人理解的愿望，并促使人们在医药方面进行研究，努力寻找新的黄嘌呤化合物，它们在具有类似的药理作用或尽可能更强的药理作用的情况下，以及同样卓越的有效性情况下，具有一种明显的较大代谢稳定性，从而具有极小的或者完全可以忽略不计的“直接排除”效应，从而显著改善与上述剂量问题相关的治疗可靠性。这种产品将在外周血液和大脑血液流通障碍的药物治疗上代表一真正的进步，这类血液流通障碍在工业化国家里是引起疾病和死亡的最常见的原因之一。

现已意外地发现，迄今为止未曾研究过的带羟基的碳原子上的仲羟烷基的烷基支化，不论仲羟烷基是位于黄嘌呤的1-位和/或7位，都导致羟烷基侧链（叔醇结构）对肝脏的多功能微粒体氧化酶稳定的化合物，而且同时也满足上述的其它治疗需要。

因此，本发明涉及一般通式Ⅰ

所代表的叔羟烷基黄嘌呤，其中R¹和R³基团中至少有一个是由式

所代表的、具有叔醇基的支链羟烷基，式中R⁴是一个具有1至3个碳原子的烷基，n为2至5的整数;可代表的其他基团是

R¹或R³代表一个氢原子或者一个具有多至6个碳原子的脂肪烃基团R，其碳链可间以多至2个的氧原子，或者可为一个氧代基或多至2个羟基所取代，

R²为一个具有1至4个碳原子的烷基。

在此情况下，比较好的是由式Ⅰ所代表的化合物，其中R²代表甲基或乙基。同样比较好的是由式Ⅰ所代表的那些化合物，其中R¹或R³基只有一个为上面已定义过的叔羟烷基。更好的是这样的化合物，其中R⁴代表一个甲基，n为3至5的整数，以使叔羟烷基Ⅰa代表[（ω-1）-羟基-（ω-1）-甲基]-戊基，-己基或者是-庚基，特别是其中R²为甲基或乙基的化合物。此外，必须特别着重提出的，是式Ⅰ所代表的那些化合物，其中R⁴为叔羟烷基、R³为烷基、羟烷基或者烷氧基烷基（各含1至4个碳原子），如7-乙氧甲基-1-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基黄嘌呤。