[发明专利]一种固相片段法合成比伐卢定在审
| 申请号： | 201910557620.8 | 申请日： | 2019-06-26 |
| 公开（公告）号： | CN110204611A | 公开（公告）日： | 2019-09-06 |
| 发明（设计）人： | 黄清炳;陈建华;蒋名更;陈超;凌振宏 | 申请（专利权）人： | 海南中和药业股份有限公司 |
| 主分类号： | C07K14/815 | 分类号： | C07K14/815;C07K1/16;C07K1/06;C07K1/04 |
| 代理公司： | 北京华科联合专利事务所(普通合伙) 11130 | 代理人： | 王为;孟旭 |
| 地址： | 570216 海南*** | 国省代码： | 海南;46 |
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| 摘要： | 本发明公开了一种固相片段法合成比伐卢定，该方法以三苯甲基氯类型树脂作为起始树脂，采用固相合成1‑9全保护肽树脂，将全保护九肽从树脂上切割下来后在固相中接入10‑20肽树脂，经裂解得到比伐卢定粗品。该方法的亮点以及优势是使用了固相片段法合成替代逐步法合成比伐卢定减少脱保护次数，避免10Gly‑9Asn肽序结构在碱性条件下发生五元环重排副反应，有效降低杂质Asp9和β‑Asp9的含量。本发明工艺操作简单，粗品纯度高，制备后产品纯度达到99.8％，单杂小于0.1％，具备良好的工业化生产前景。 | ||
| 搜索关键词： | 比伐卢定 合成 全保护 肽树脂 粗品 三苯甲基氯类型树脂 产品纯度 工艺操作 固相合成 碱性条件 起始树脂 副反应 脱保护 五元环 树脂 重排 九肽 裂解 肽序 制备 切割 替代 | ||
【主权项】：
1.一种比伐卢定的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将Fmoc‑Leu‑OH在催化剂中与Wang Resin相连，得到Fmoc‑Leu‑Wang Resin；2)采用固相合成法Fmoc/tBu策略依次连接比伐卢定肽序中第20位到第10位氨基酸,脱保护后得到11肽树脂H‑Gly‑Asp(OtBu)‑Phe‑Glu(OtBu)‑Glu(OtBu)‑Ile‑Pro‑Glu(OtBu)‑Glu(OtBu)‑Tyr(tBu)‑Leu‑Resin，即片段一；3)Fmoc‑Asn(Trt)‑OH与CTC树脂偶联得到Fmoc‑Asn(Trt)‑CTC Resin；4)采用固相合成法Fmoc/tBu策略依次连接比伐卢定肽序中第9位至第1位氨基酸，得到Fmoc保护的9肽树脂Fmoc‑D‑Phe‑Pro‑Arg(Pbf)‑Pro‑Gly‑Gly‑Gly‑Gly‑Asn(Trt)‑CTC Resin；5)采用TFEA/DCM体系裂解切割片段肽9肽树脂得到Fmoc‑D‑Phe‑Pro‑Arg(Pbf)‑Pro‑Gly‑Gly‑Gly‑Gly‑Asn(Trt)‑OH，即片段二；6)片段一与片段二通过固相法在HBTU/HOBt/DIEA/DMF体系中偶联得Fmoc‑D‑Phe‑Pro‑Arg(Pbf)‑Pro‑Gly‑Gly‑Gly‑Gly‑Asn(Trt)‑Gly‑Asp(OtBu)‑Phe‑Glu(OtBu)‑Glu(OtBu)‑Ile‑Pro‑Glu(OtBu)‑Glu(OtBu)‑Tyr(tBu)‑Leu‑Wang Resin；7)使用20％PIP/DMF脱除Fmoc得到比伐卢定肽树脂H‑D‑Phe‑Pro‑Arg(Pbf)‑Pro‑Gly‑Gly‑Gly‑Gly‑Asn(Trt)‑Gly‑Asp(OtBu)‑Phe‑Glu(OtBu)‑Glu(OtBu)‑Ile‑Pro‑Glu(OtBu)‑Glu(OtBu)‑Tyr(tBu)‑Leu‑Wang Resin；8)使用裂解试剂，室温搅拌2～3h，采用甲基醚沉降得到比伐卢定粗肽。
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