[发明专利]一种大批量高效液相法合成比伐卢定保护五肽片段的工艺方法

摘要

本发明涉及比伐卢定的技术领域，具体来说，是一种大批量高效液相法合成比伐卢定保护五肽片段的工艺方法。使用Fmoc‑Pro‑OSu为起始原料，先与二肽进行缩合，得到的保护三肽与二肽再进行缩合，重结晶后即可得到该化合物。此方法的优点是反应条件温和，普通生产条件即可满足生产需求；采用结晶法对产品进行精制，相比柱层析成本低，操作简单，收率高；不使用氢氟酸等含氟类化合物，环境污染小。

主权项

1.一种大批量高效液相法合成比伐卢定保护五肽片段的工艺方法，比伐卢定保护五肽片段氨基酸序列为：Fmoc‑Pro‑Gly‑Gly‑Gly‑Gly‑OH，其结构式如下：其特征在于，比伐卢定保护五肽片段的合成步骤具体如下：(1)三肽的合成：将无机碱加入纯化水中，搅拌溶清后，加入双甘氨肽(2Gly‑OH)搅拌溶清，搅拌溶清后,滴加入芴甲氧羰基脯氨酸琥珀酰亚胺酯(Fmoc‑Pro‑OSu)与有机溶剂的混合液，滴毕，反应4‑16小时，反应液中加入纯化水搅拌均匀，用1M‑5M盐酸溶液调反应液pH2‑3，静置析晶，抽滤，纯化水洗至产品为中性，烘干，得三肽Fmoc‑Pro‑2Gly‑OH；(2)五肽的合成：将步骤(1)得到的三肽Fmoc‑Pro‑2Gly‑OH与活化助剂及有机溶剂加入反应瓶中，搅拌溶解后加入缩合剂进行反应，反应结束后得到三肽反应液，备用；将无机碱加入纯化水中，搅拌溶清后，加入双甘氨肽(2Gly‑OH)搅拌溶清，搅拌溶清后,滴加入三肽反应液，滴毕，反应4‑16小时，反应液中加入纯化水搅拌均匀，用1M‑5M盐酸溶液调反应液pH2‑3，静置析晶，抽滤，纯化水洗至产品为中性，烘干，得到保护五肽Fmoc‑Pro‑Gly‑Gly‑Gly‑Gly‑OH粗品；(3)粗品的精制将步骤(2)得到粗品加入反应釜中，加入有机溶剂搅拌溶解后，加入纯化水，静置析晶，得到精制品，烘干得到产品。