[发明专利]一种大批量高效液相法合成比伐卢定保护五肽片段的工艺方法

权利要求书

1.一种大批量高效液相法合成比伐卢定保护五肽片段的工艺方法，比伐卢定保护五肽片段氨基酸序列为：Fmoc-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-OH，其结构式如下：

其特征在于，比伐卢定保护五肽片段的合成步骤具体如下：

(1)三肽的合成：

将碳酸钠加入纯化水中，搅拌溶清后，加入双甘氨肽(2Gly-OH)搅拌溶清，搅拌溶清后，滴加入芴甲氧羰基脯氨酸琥珀酰亚胺酯(Fmoc-Pro-OSu)与二氧六环的混合液，滴毕，反应6小时，反应液中加入纯化水搅拌均匀，用1M-3M盐酸溶液调反应液pH 2-3，静置析晶，抽滤，纯化水洗至产品为中性，烘干，得三肽Fmoc-Pro-2Gly-OH；

(2)五肽的合成：

将步骤(1)得到的三肽Fmoc-Pro-2Gly-OH与活化助剂N-羟基琥珀酰亚胺及DMF加入反应瓶中，搅拌溶解后加入缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐进行反应，反应结束后得到三肽反应液，备用；

将碳酸钠加入纯化水中，搅拌溶清后，加入双甘氨肽(2Gly-OH)搅拌溶清，搅拌溶清后，滴加入三肽反应液，滴毕，反应4-16小时，反应液中加入纯化水搅拌均匀，用1M-5M盐酸溶液调反应液pH 2-3，静置析晶，抽滤，纯化水洗至产品为中性，烘干，得到保护五肽Fmoc-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-OH粗品；

(3)粗品的精制：

将步骤(2)得到粗品加入反应釜中，加入DMF搅拌溶解后，加入纯化水，静置析晶，得到精制品，烘干得到产品。

2.根据权利要求1所述的大批量高效液相法合成比伐卢定保护五肽片段的工艺方法，其特征在于，步骤(2)中缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与三肽的摩尔比为1.2-1.4：1。

3.根据权利要求1所述的大批量高效液相法合成比伐卢定保护五肽片段的工艺方法，其特征在于，步骤(2)中步骤(2)中活化助剂N-羟基琥珀酰亚胺与三肽的摩尔比为1.2-1.6:1。

4.根据权利要求1所述的大批量高效液相法合成比伐卢定保护五肽片段的工艺方法，其特征在于，步骤(3)中DMF与水的比例为1:5。

5.根据权利要求1所述的大批量高效液相法合成比伐卢定保护五肽片段的工艺方法，其特征在于，步骤(3)析晶时间为8小时。