[发明专利]一种酰基取代的噁嗪并喹唑啉类化合物、制备方法及其应用

摘要

本发明提供了一种酰基取代的噁嗪并喹唑啉类化合物、制备方法及其应用，具体涉及式(I)所示化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，其制备方法及其在制备作为激酶抑制剂的药物中的应用。本发明化合物对突变型EGFR激酶具有良好的抑制活性，同时展示出对野生型EGFR激酶也具有适度的抑制活性。

主权项

1.一种式(I)所示化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，式(I)中，X为O或NH；R¹为L为C₁‑C₄直链烷基，或分别独立地被R⁴、R⁵取代的C₁‑C₄直链烷基；R⁴和R⁵分别独立的为H或C₁‑C₃烷基；R³为‑H，未被取代或被卤素、羟基、氰基、羧基取代的C₁‑C₆烷基，C₁‑C₆烷氧基，C₃‑C₇环烷基，芳基，4‑7元杂环基，5‑6元杂芳基，或者并环结构；所述并环结构选自芳环并5‑6元杂芳环基，5‑6元杂芳环并5‑6元杂芳环基，芳环并5‑6元环烷基，芳环并5‑6元杂环基，5‑6元杂芳环并5‑6元环烷基或5‑6元杂芳环并5‑6元杂环基；所述杂环基、杂芳环基含1‑3个选自N、O或S的杂原子；所述的芳基、杂芳基、杂环基或并环结构为非取代或分别独立的被1‑3个选自卤素、氰基、羟基、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、卤代C₁‑C₆烷基、C₃‑C₆环烷基、C₂‑C₃炔基、C₂‑C₃烯基、‑NR'R”或‑MR⁶的取代基取代；R'、R”分别独立的为H或C₁‑C₃的烷基；M为‑O(CH₂)_q‑或‑C(O)‑，其中q为1‑4的整数；R⁶为‑H，羟基，C₁‑C₃烷基，C₁‑C₃烷氧基，或‑NR⁷R⁸；R⁷和R⁸分别独立的为‑H，C₁‑C₃烷基，或者R⁷、R⁸相连接形成4‑7元杂环；R²为L₁选自：T₁为C₁‑C₈直链烷基，或分别独立地被R⁹、R¹⁰取代的C₁‑C₈直链烷基；R⁹和R¹⁰分别独立的为‑H或C₁‑C₃烷基；R¹¹为‑H，羟基，C₁‑C₃烷基，C₃‑C₇环烷基，C₁‑C₃烷氧基，C₁‑C₃烷硫基，4‑7元杂环基或‑NR¹²R¹³，R¹²和R¹³分别独立的为‑H，C₁‑C₆烷基，C₃‑C₆环烷基，被羟基取代的C₁‑C₆烷基或被C₁‑C₃烷氧基取代的C₁‑C₆烷基；所述的4‑7元杂环基为含有1‑2个选自N、O或S的杂原子的杂环基，所述杂环基未被取代或被C₁‑C₃烷基、醛基、C₁‑C₄烷基酰基、氨基酰基、单或双取代的C₁‑C₃氨基酰基、C_1‑C₃烷基砜基、C_1‑C₃烷基亚砜基中的一种或两种取代或杂环中的硫被一至二个氧原子氧化。