[发明专利]一种酰基取代的噁嗪并喹唑啉类化合物、制备方法及其应用

说明书

本发明提供了一种酰基取代的噁嗪并喹唑啉类化合物、制备方法及其应用，具体涉及式(I)所示化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，其制备方法及其在制备作为激酶抑制剂的药物中的应用。本发明化合物对突变型EGFR激酶具有良好的抑制活性，同时展示出对野生型EGFR激酶也具有适度的抑制活性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种酰基取代的噁嗪并喹唑啉类化合物、制备方法及其应用。

背景技术

蛋白激酶是细胞生命活动重要的信号使者，可催化将ATP末端的γ-磷酸基团转移至底物氨基酸残基(丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸)中的羟基受体上，从而激活目标蛋白(JohnsonL.N.,and Lewis R.J.,(2001)Structural basis for control byphosphorylation.Cheminform.101,2209.)。蛋白激酶参与了众多的生理过程，包括细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录以及分化等(Adams J.A.,(2001)Kinetic and catalyticmechanisms of protein kinases.Chemical reviews.101,2271.)。在人体现有药物靶点中，蛋白激酶家族成员占比高达10％(Santos R.,Ursu O.,Gaulton A.,etal.(2017)Acomprehensive map of molecular drug targets.Nature Reviews DrugDiscovery.16,19.)。

表皮生长因子受体(ErbB)酪氨酸激酶可通过多种途径调节细胞增殖、迁移、分化、凋亡以及细胞移动。在多种形式的恶性肿瘤中，ErbB家族成员以及其部分配体通常过表达、扩增或突变，这使其成为重要的治疗靶标。该家族蛋白激酶包括：ErbB1/EGFR/HER1、ErbB2/HER2、ErbB3/HER3和ErbB4/HER4。其中EGFR是开发非小细胞肺癌的重要靶点(DienstmannR.,et.al.,(2001)Personalizing Therapy with Targeted Agents in Non-Small CellLung Cancer.ONCOTARGET.2(3),165.)。