[发明专利]一种基于Fmoc二肽的合成醋酸德舍瑞林的方法

摘要

本发明属于一种合成醋酸德舍瑞林的方法，主要解决现有合成方法步骤复杂，固相合成杂质多，粗品纯度低，合成周期长等技术缺陷。技术方案为：分别同时合成三个肽链片段，以H‑Leu‑2Cl‑Trt‑Cl树脂为起始树脂采用Fmoc固相合成法逐一偶联三个肽链片段，其间依次脱除Fmoc‑保护基团，合成得到侧链全保护的肽链树脂Pyr‑His（trt）‑Trp（Boc）‑Ser（tBu）‑Tyr（tBu）‑D‑Trp（Boc）‑Leu‑2‑氯三苯甲基氯树脂，再把侧链带保护的全保护多肽从树脂上裂解下来，得到的Pyr‑His（trt）‑Trp（Boc）‑Ser（tBu）‑Tyr（tBu）‑D‑Trp（Boc）‑Leu‑OH,再用这个全保护片段和H‑Arg(pbf)‑Pro‑NHEt进行反应，再结晶出全保护的德舍瑞林，裂解脱除掉侧链的保护基团，用乙醚析出德舍瑞林的粗品，经过纯化转醋酸盐得到醋酸德舍瑞林。

主权项

1.一种基于Fmoc二肽的合成醋酸德舍瑞林的方法，其特征是：包括如下步骤：第一步，合成H‑Arg(pbf)‑Pro‑NHEt 片段H‑Pro‑OH 与Boc酸酐反应后 经过浓缩，重结晶和干燥得Boc‑Pro‑OH，Boc‑Pro‑OH 和乙胺搅拌反应得H‑Pro‑NHEt ，再和Z‑Arg(pbf)‑OH用 DCC 缩合重结晶得Z‑Arg(pbf)‑Pro‑NHEt，再氢化得H‑Arg(pbf)‑Pro‑NHEt，见结构式I：结构式I第二步，合成Fmoc‑Tyr（tBu）‑D‑Trp（Boc）‑OH片段，Fmoc‑Tyr（tBu）‑OH和H‑D‑Trp（Boc）‑ome.Hcl通过DCC在THF中进行缩合反应，再用醋酸乙酯溶解，用水重结晶，蒸干醋酸乙酯，加入甲醇溶剂， 滴加NaOH 溶液，水解甲酯得Fmoc‑Tyr（tBu）‑D‑Trp（Boc）‑OH，结构式II：结构式II第三步，合成Fmoc‑Trp（Boc）‑Ser（tBu）‑OH片段，Fmoc‑Trp（Boc）‑OH和H‑Ser（tBu）‑ome.Hcl通过DCC在THF中进行缩合反应，再用醋酸乙酯溶解，用水重结晶，蒸干醋酸乙酯，加入甲醇溶剂， 滴加NaOH 溶液，水解甲酯得Fmoc‑Trp（Boc）‑Ser（tBu）‑OH片段，结构式III第四步，合成德舍瑞林Pyr‑His‑Trp‑Ser‑Tyr‑D‑Trp‑Leu‑Arg‑Pro‑NHEt1）以H‑Leu‑2‑氯三苯甲基氯树脂为起始树脂，采用Fmoc固相合成法逐一偶联Fmoc‑Tyr（tBu）‑D‑Trp（Boc）‑OH片段，Fmoc‑Trp（Boc）‑Ser(tBu)‑OH片段,Fmoc‑His(Trt)‑OH,Pyr,合成得到侧链全保护的肽链树脂：Pyr‑His(Trt)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑Trp(Boc)‑Leu‑2‑氯三苯甲基氯树脂；2) 对肽链片段的树脂进行切割，得到全保护的肽链片段Pyr‑His(Trt)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑Trp(Boc)‑Leu；3）德舍瑞林全保护片段的合成Pyr‑His(Trt)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑Trp(Boc)‑Leu和Arg(pbf)‑Pro‑NHEt在DMF溶液中,加入缩合剂DIC,NMM,反应后，再用乙醚重结晶得到Pyr‑His(Trt)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑Trp(Boc)‑Leu‑Arg(pbf)‑Pro‑NHEt的全保护片段，加入裂解试剂对德舍瑞林的全保护片段进行裂解，去除侧链保护基团得到德舍瑞林粗品肽：Pyr‑His‑Trp‑Ser‑Tyr‑D‑Trp‑Leu‑Arg‑Pro‑NHEt。