[发明专利]一种基于Fmoc二肽的合成醋酸德舍瑞林的方法

说明书

本发明属于一种合成醋酸德舍瑞林的方法，主要解决现有合成方法步骤复杂，固相合成杂质多，粗品纯度低，合成周期长等技术缺陷。技术方案为：分别同时合成三个肽链片段，以H‑Leu‑2Cl‑Trt‑Cl树脂为起始树脂采用Fmoc固相合成法逐一偶联三个肽链片段，其间依次脱除Fmoc‑保护基团，合成得到侧链全保护的肽链树脂Pyr‑His（trt）‑Trp（Boc）‑Ser（tBu）‑Tyr（tBu）‑D‑Trp（Boc）‑Leu‑2‑氯三苯甲基氯树脂，再把侧链带保护的全保护多肽从树脂上裂解下来，得到的Pyr‑His（trt）‑Trp（Boc）‑Ser（tBu）‑Tyr（tBu）‑D‑Trp（Boc）‑Leu‑OH,再用这个全保护片段和H‑Arg(pbf)‑Pro‑NHEt进行反应，再结晶出全保护的德舍瑞林，裂解脱除掉侧链的保护基团，用乙醚析出德舍瑞林的粗品，经过纯化转醋酸盐得到醋酸德舍瑞林。

技术领域

本发明涉及德舍瑞林的合成方法，特别涉及一种基于Fmoc二肽的合成醋酸德舍瑞林的方法。

背景技术

中国专利201510735214.8公布了一种德舍瑞林的合成方法，Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHEt是由五肽片段Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-OH与四肽片段D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHEt在缩合剂的存在下缩合而成。采用5+4的片段合成法，可直接将五肽片段Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-OH和四肽片段D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHEt在缩合剂的存在下缩合成德舍瑞林，这一反应两个片段分子结构比较大，不经过纯化纯度偏低，影响两个片段缩合后的纯度，要是经过纯化，这又增加了操作步骤，增加了溶剂和人工成本，不利于产业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于Fmoc二肽的合成醋酸德舍瑞林的合成方法。主要解决现有合成方法步骤复杂，固相合成杂质多，粗品纯度低，合成周期长等技术缺陷。

本发明的技术方案为：一种基于Fmoc二肽的合成醋酸德舍瑞林的方法，包括如下步骤：

第一步，合成H-Arg(pbf)-Pro-NHEt 片段

H-Pro-OH 与Boc酸酐反应后 经过浓缩，重结晶和干燥得Boc-Pro-OH；

Boc-Pro-OH 和乙胺搅拌反应得H-Pro-NHEt ，（H-Pro-NHEt与Z-arg(pbf)-OH 的物料摩尔比为1:(0.9-1.2)，优选：1:1.1）再和Z-Arg(pbf)OH用 DCC 缩合重结晶得Z-Arg(pbf)-Pro-NHEt，再氢化得H-Arg(pbf)-Pro-NHEt，结构式I：

结构式I。

第二步，合成Fmoc-Tyr（tBu）-D-Trp（Boc）-OH片段，

Z-Tyr（tBu）-OH和H-D-Trp（Boc）-ome.Hcl（物料摩尔比为1:(09.-1.2)，优选：1:1.1）通过DCC在THF中进行缩合反应，再用醋酸乙酯溶解，用水重结晶，蒸干醋酸乙酯，加入甲醇溶剂， 滴加NaOH 溶液，水解甲酯得Fmoc-Tyr（tBu）-D-Trp（Boc）-OH，结构式II：

结构式II。

第三步，合成Fmoc-Trp（Boc）-Ser（tBu）-OH片段，

Z-Trp（Boc）-OH和H-Ser（tBu）-ome.Hcl（物料摩尔比为1:(09.-1.2)，优选：1:1.1）通过DCC在THF中进行缩合反应，再用醋酸乙酯溶解，用水重结晶，蒸干醋酸乙酯，加入甲醇溶剂， 滴加NaOH 溶液，水解甲酯得Fmoc-Trp（Boc）-Ser（tBu）-OH片段；

结构式III。