[发明专利]一种抗骨髓纤维化鲁索利替尼的重要中间体SEM-Cl的简便合成方法

摘要

本发明公开了一种抗骨髓纤维化鲁索利替尼的重要中间体SEM‑Cl的简便合成方法，以2‑溴乙醇为主原料，以石油醚为溶剂，多聚甲醛和氯化氢为氯甲基化试剂，浓硫酸为吸水剂，合成氯甲基化中间体；再以格氏试剂和丁基锂的配合物为碱拔溴，和三甲基氯硅烷反应，两步合成目标产物，原材料简单易得，成本低，操作简单方便，收率高，三废少，工艺合理，质量稳定。

主权项

1.一种抗骨髓纤维化鲁索利替尼的重要中间体SEM‑Cl的简便合成方法，其特征在于：包括以下步骤：第一步氯甲基化：取2‑溴乙醇500‑5000g、石油醚500‑5000ml，多聚甲醛130‑1300g、浓硫酸80‑800g，加入2‑20L反应瓶中，开启搅拌，体系降温至‑5‑0℃，通入HCL气体240‑2500g，通气速度0.5L/min，通气8‑12分钟后，通气速度增加为1L/min，控制内温5‑8℃，当反应液变得澄清后，通气速度0.5L/min，气相监控，至原料小于5％，停止通气；向反应液中加入稳定剂1‑10g，搅拌5min；分层，下层以500‑5000ml石油醚萃取一次，合并有机相；50℃减压浓缩，至无气泡无回流，得粗品；60‑90℃，水泵精馏，得氯甲基化中间体0.486‑4.96kg，收率70.1‑71.5％，气相纯度97‑98％；第二步取代反应：取正己烷2‑10L，加入10‑50L反应瓶中，开启搅拌；冷却至15℃；依次取甲基氯化镁(2M，THF)1.5‑7.5L、正丁基锂(2.5M，正己烷)1‑5L，加入反应液中，维持内温20‑25℃；加毕，保温搅拌15min；取上一步氯甲基化中间体345‑1725g，滴加至反应液中，保持温度25‑30℃；滴毕，保温反应20min；取三甲基氯硅烷216g，滴加至反应液中，保持温度20‑30℃；滴毕，保温反应20min；反应液减压浓缩，回收有机溶剂和产品粗品；粗品水泵精馏，得产品286‑1386g，收率83.2‑85.8％，气相纯度98％。