[发明专利]一种抗骨髓纤维化鲁索利替尼的重要中间体SEM-Cl的简便合成方法

说明书

本发明公开了一种抗骨髓纤维化鲁索利替尼的重要中间体SEM‑Cl的简便合成方法，以2‑溴乙醇为主原料，以石油醚为溶剂，多聚甲醛和氯化氢为氯甲基化试剂，浓硫酸为吸水剂，合成氯甲基化中间体；再以格氏试剂和丁基锂的配合物为碱拔溴，和三甲基氯硅烷反应，两步合成目标产物，原材料简单易得，成本低，操作简单方便，收率高，三废少，工艺合理，质量稳定。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种抗骨髓纤维化鲁索利替尼的重要中间体SEM-Cl的简便合成方法。

背景技术

骨髓纤维化是一种由于骨髓造血组织中胶原增生，其纤维组织严重地影响造血功能所引起的一种骨髓增生性疾病，是属于恶性白血病的一种，目前尚无特效药物。鲁索利替尼(Ruxolitinib)作为一款对骨髓纤维化有很好疗效的药物，自其问世以来，就受到广大医药领域人士的关注，极有希望会跻身骨髓纤维化的特效药。在鲁索利替尼的合成中，2-(三甲硅基)乙氧甲基氯(SEM-Cl)作为其重要中间体，对药物的最终质量及价格起到重大作用。同时，2-(三甲硅基)乙氧甲基氯(SEM-Cl)作为常用有机硅保护剂，其功能选择性备受青睐，是一种重要的有机合成中间体，在医药、生物、农药合成方面均有着重要作用。但其价格昂贵、不易于保存、纯度不高，一直以来都是生产者和使用者的关心之处，是急需解决的问题。

现有技术普遍采用的方案比较单一，以产品的关键中间体三甲基硅乙醇为主要中间体，通过氯甲基化得到最终产品。(1)以氯甲基三甲基硅烷为主原料，经格氏试剂和多聚甲醛反应，制备中间体。(2)以2-溴乙酸乙酯和三甲基氯硅烷为主要原料，锌粉为催化剂，经reformatsky反应偶联，经氢化铝锂还原，制备中间体。(3)CN102617624专利。以三甲基氯硅烷、溴乙酸乙酯为主原料，合成三甲基硅乙醇中间体，再经多聚甲醛、氯化氢合成最终产品。此工艺合成中间体时，步骤复杂，辅料较贵；产品最终经氯化氢合成。(4)CN101039949专利。三甲基硅乙醇为主原料，三甲基氯硅烷为氯代试剂，经多聚甲醛，合成目标产物。此工艺氯代试剂较贵，且操作复杂。(5)CN103408576专利。以溴乙醇为主原料，经氯甲基化、取代，两步合成目标产物。路线简单，具有较好的参考价值。但第一步反应过程中仍会有水生产，破坏中间体，产生杂质，降低收率。第二步取代时，单独使用丁基锂时，碱性太强，会有大量氯被取代的杂质，严重影响产品的收率和纯度。单独使用格氏试剂或强碱时，经反复试验，始终无法重复反应情况。以上与资料情况不符，故仍需深入研究。

以上方法均存在很大不足。(1)以锌粉为催化剂进行偶联反应，再经氢化铝锂还原。反应剧烈，很难控制，且氢化铝锂成本很高，操作危险，后处理困难，此工艺整个成本非常高。(2)所用原料氯甲基三甲基硅烷价格昂贵，成本较高。且这两种方法，在最后都需要在酸性条件下，和氯化氢、多聚甲醛反应，制备最终产品，使产品即使在经过纯化后，仍会有很强的酸性。但产品在酸性条件下不稳定，使得该工艺制备的产品总收率不高，纯度不高，且不易保存。由此可见，开发一种成本较低、收率较高、后处理方便稳定的SEM-Cl制备方法，有很重要的意义及很大的商业价值与前景。

发明内容

为解决上述问题，本发明公开了一种抗骨髓纤维化鲁索利替尼的重要中间体SEM-Cl的简便合成方法，成本较低、收率高、后处理方便稳定。

为达到上述目的，本发明的技术方案如下：

一种抗骨髓纤维化鲁索利替尼的重要中间体SEM-Cl的简便合成方法，包括以下步骤：

第一步氯甲基化：