[发明专利]一种抗骨髓纤维化鲁索利替尼的重要中间体SEM-Cl的简便合成方法

权利要求书

1.一种抗骨髓纤维化鲁索利替尼的重要中间体SEM-Cl的简便合成方法，其特征在于：包括以下步骤：

第一步氯甲基化：

取2-溴乙醇500-5000g、石油醚500-5000ml，多聚甲醛130-1300g、浓硫酸80-800g，加入2-20L反应瓶中，开启搅拌，体系降温至-5-0℃，通入HCL气体240-2500g，通气速度0.5L/min，通气8-12分钟后，通气速度增加为1L/min，控制内温5-8℃，当反应液变得澄清后，通气速度0.5L/min，气相监控，至原料小于5％，停止通气；向反应液中加入稳定剂1-10g，搅拌5min；分层，下层以500-5000ml石油醚萃取一次，合并有机相；50℃减压浓缩，至无气泡无回流，得粗品；60-90℃，水泵精馏，得氯甲基化中间体0.486-4.96kg，收率70.1-71.5％，气相纯度97-98％；

第二步取代反应：

取正己烷2-10L，加入10-50L反应瓶中，开启搅拌；冷却至15℃；依次取甲基氯化镁(2M，THF)1.5-7.5L、正丁基锂(2.5M，正己烷)1-5L，加入反应液中，维持内温20-25℃；加毕，保温搅拌15min；取上一步氯甲基化中间体345-1725g，滴加至反应液中，保持温度25-30℃；滴毕，保温反应20min；取三甲基氯硅烷216g，滴加至反应液中，保持温度20-30℃；滴毕，保温反应20min；反应液减压浓缩，回收有机溶剂和产品粗品；粗品水泵精馏，得产品286-1386g，收率83.2-85.8％，气相纯度98％。

2.根据权利要求1所述的一种抗骨髓纤维化鲁索利替尼的重要中间体SEM-Cl的简便合成方法，其特征在于：第一步氯甲基化过程中所述石油醚的用量为主原料重量的1.0-2.0倍。

3.根据权利要求1所述的一种抗骨髓纤维化鲁索利替尼的重要中间体SEM-Cl的简便合成方法，其特征在于：第一步氯甲基化过程中所述多聚甲醛的用量为主原料重量的0.25-0.50倍。

4.根据权利要求1所述的一种抗骨髓纤维化鲁索利替尼的重要中间体SEM-Cl的简便合成方法，其特征在于：第一步氯甲基化过程中所述氯化氢气体的用量为多聚甲醛用量的2.0-2.5倍。

5.根据权利要求1所述的一种抗骨髓纤维化鲁索利替尼的重要中间体SEM-Cl的简便合成方法，其特征在于：第一步氯甲基化过程中所述稳定剂为常用叔胺的一种，包括但不仅限于三乙胺、二甲基乙胺、四甲基乙二胺。

6.根据权利要求1所述的一种抗骨髓纤维化鲁索利替尼的重要中间体SEM-Cl的简便合成方法，其特征在于：第一步氯甲基化过程中所述稳定剂的用量为主原料重量的0.2％-0.5％。

7.根据权利要求1所述的一种抗骨髓纤维化鲁索利替尼的重要中间体SEM-Cl的简便合成方法，其特征在于：第一步氯甲基化过程中所述萃取用的石油醚的用量为主原料重量的0.25-0.35倍。

8.根据权利要求1所述的一种抗骨髓纤维化鲁索利替尼的重要中间体SEM-Cl的简便合成方法，其特征在于：第二步取代反应过程中所述正己烷的用量为主原料重量的4-6倍。

9.根据权利要求1所述的一种抗骨髓纤维化鲁索利替尼的重要中间体SEM-Cl的简便合成方法，其特征在于：第二步取代反应过程中所述甲基氯化镁(2M，THF)的用量为主原料重量的3-5倍。

10.根据权利要求1所述的一种抗骨髓纤维化鲁索利替尼的重要中间体SEM-Cl的简便合成方法，其特征在于：第二步取代反应过程中所述正丁基锂(2.5M，正己烷)的用量为主原料重量的0.3-0.5倍。