[发明专利]一种具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺

摘要

本发明属于化学有机合成制药技术领域，涉及天然产物的合成，尤其涉及一种具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺。本发明以化合物2,4,6‑三羟基苯甲酸作为起始原料，通过suzuki反应引入苯乙基侧链，利用NaH介导的[1,1]‑重排引入双异戊烯基侧链，共进行八步反应完成Amorfrutin C的合成，可进行克级别的放大；避免了现有文献中对水极敏感的环合步骤，为其全合成和工业生产的顺利实现打下基础。本发明对具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C多个结构位点进行修饰，并且产率较高，适合中试放大及后续的产业化，从而适合对该化合物及其衍生物的大量化学合成制备。

主权项

1.一种具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：(a)、丙酮在三氟醋酸酐的作用下对原料2,4,6‑三羟基苯甲酸(1)的羧基和邻位羟基进行保护得到5,7‑二羟基‑2,2‑二甲基‑4H‑苯并[d][1,3]二氧杂芑‑4‑酮(2)；(b)、由偶氮二甲酸二异丙酯、三苯基膦和苄醇经光延反应选择性甲基保护得到5‑羟基‑7‑苄氧基‑2,2‑二甲基‑4H‑苯并[d][1,3]二氧杂芑‑4‑酮(3)；(c)、在三氟甲磺酸酐的作用下形成三氟甲磺酸酯得到7‑苄氧基‑2,2‑二甲基‑4‑氧代‑4H‑苯并[d][1,3]二氧杂芑‑5‑羟基三氟甲磺酸酯(4)；(d)、与苯乙基硼酸，磷酸钾，四(三苯基膦)钯共溶于二氧六环中，经suzuki反应生成7‑苄氧基‑2,2‑二甲基‑5‑苯乙基‑4H‑苯并[d][1,3]二氧杂芑‑4‑酮(5)；(e)、在钯/碳催化作用下加氢气还原得到7‑羟基‑2,2‑二甲基‑5‑苯乙基‑4H‑苯并[d][1,3]二氧杂芑‑4‑酮(6)；(f)、溶于甲苯，在氢化钠和3,3‑二甲基烯丙基溴存在下反应生成7‑羟基‑2,2‑二甲基‑6,8‑二(3‑甲基丁基‑2‑烯‑1‑基)‑5‑苯乙基‑4H‑苯并[d][1,3]二氧杂芑‑4‑酮(7)；(g)、溶于丙酮，在碳酸钾和碘甲烷存在下反应生成7‑甲氧基‑2,2‑二甲基‑6,8‑二(3‑甲基丁基‑2‑烯‑1‑基)‑5‑苯乙基‑4H‑苯并[d][1,3]二氧杂芑‑4‑酮(8)；(h)、在氢氧化锂－水合物存在下，在四氢呋喃水混合溶剂中加热回流12～48h得到目标产物2‑羟基‑4‑甲氧基‑3，5‑二(3‑甲基丁基‑2‑烯‑1‑基)‑6‑苯乙基苯甲酸(9)；所述Amorfrutin C的合成路线为：