[发明专利]一种具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺

说明书

本发明属于化学有机合成制药技术领域，涉及天然产物的合成，尤其涉及一种具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺。本发明以化合物2,4,6‑三羟基苯甲酸作为起始原料，通过suzuki反应引入苯乙基侧链，利用NaH介导的[1,1]‑重排引入双异戊烯基侧链，共进行八步反应完成Amorfrutin C的合成，可进行克级别的放大；避免了现有文献中对水极敏感的环合步骤，为其全合成和工业生产的顺利实现打下基础。本发明对具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C多个结构位点进行修饰，并且产率较高，适合中试放大及后续的产业化，从而适合对该化合物及其衍生物的大量化学合成制备。

技术领域

本发明属于化学有机合成制药技术领域，涉及天然产物的合成，尤其涉及一种具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺。

背景技术

目前，癌症已经成为仅次于心脑血管疾病的第二大危害人类生命健康的疾病。现有抗癌药物的开发，因选择性和耐药性等问题不能满足当前癌症治疗的需要，而当前从天然产物中发现和提取具有抗癌活性的天然产物，并对其进行全合成和结构修饰的研究是当前发现具有全新结构抗癌分子的热门途径之一。

相关报道表明，从Glycyrrhiza foetida中提取分离得到的全新分子AmorfrutinC有较好的抗癌活性，具有开发成全新抗癌药物的潜力(Weidner,C.；Rousseau,M.；Micikas,R.J.；Fischer,C.；Plauth,A.；Wowro,S.J.；Siems,K.；Hetterling,G.；Kliem,M.；Schroeder,F.C.；Sauer,S.,Amorfrutin C Induces Apoptosis and InhibitsProliferation in Colon Cancer Cells through TargetingMitochondria.J.Nat.Prod.,2016,79,(1),2-12.)。

具有抗癌活性的天然产物2-羟基-4-甲氧基-3，5-二(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-6-苯乙基苯甲酸(Amorfrutin C)的结构式如下：

然而，根据该文献报道，Amorfrutin C的天然来源获得性较差，1kg风干的Glycyrrhiza foetida根部仅能提取出22mg。

因此，开发具有可产业化的化学合成路线，进一步进行结构修饰，获得更高抗癌活性的新型化合物分子，完善这类活性天然产物构效关系的研究；从而逐步深入探索该类化合物抗癌机制，具有极其重要的理论研究和实际意义。

发明内容

针对上述现有技术中存在的不足，本发明要解决的技术问题是为Amorfrutin C设计一种化学合成方法，该方法可对该天然产物多个结构位点进行修饰，并且产率较高，适合中试放大及后续的产业化，从而适合对该化合物及其衍生物的大量化学合成制备。

技术方案如下：

一种具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺，包括如下步骤：

(a)、丙酮在三氟醋酸酐的作用下对原料2,4,6-三羟基苯甲酸(1)的羧基和邻位羟基进行保护得到5,7-二羟基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-4-酮(2)；

(b)、由偶氮二甲酸二异丙酯、三苯基膦和苄醇经光延反应选择性甲基保护得到5-羟基-7-苄氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-4-酮(3)；

(c)、在三氟甲磺酸酐的作用下形成三氟甲磺酸酯得到7-苄氧基-2,2-二甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-5-羟基三氟甲磺酸酯(4)；