[发明专利]一种具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺

权利要求书

1.一种具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：

(a)、丙酮在三氟醋酸酐的作用下对原料2,4,6-三羟基苯甲酸(1)的羧基和邻位羟基进行保护得到5,7-二羟基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-4-酮(2)；

(b)、由偶氮二甲酸二异丙酯、三苯基膦和苄醇经光延反应选择性甲基保护得到5-羟基-7-苄氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-4-酮(3)；

(c)、在三氟甲磺酸酐的作用下形成三氟甲磺酸酯得到7-苄氧基-2,2-二甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-5-羟基三氟甲磺酸酯(4)；

(d)、与苯乙基硼酸，磷酸钾，四(三苯基膦)钯共溶于二氧六环中，经suzuki反应生成7-苄氧基-2,2-二甲基-5-苯乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-4-酮(5)；

(e)、在钯/碳催化作用下加氢气还原得到7-羟基-2,2-二甲基-5-苯乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-4-酮(6)；

(f)、溶于甲苯，在氢化钠和3,3-二甲基烯丙基溴存在下反应生成7-羟基-2,2-二甲基-6,8-二(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-5-苯乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-4-酮(7)；

(g)、溶于丙酮，在碳酸钾和碘甲烷存在下反应生成7-甲氧基-2,2-二甲基-6,8-二(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-5-苯乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-4-酮(8)；

(h)、在氢氧化锂－水合物存在下，在四氢呋喃水混合溶剂中加热回流12～48h得到目标产物2-羟基-4-甲氧基-3，5-二(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-6-苯乙基苯甲酸(9)；

所述Amorfrutin C的合成路线为：

2.根据权利要求1所述具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺，其特征在于：步骤(a)中将2,4,6-三羟基苯甲酸溶于三氟醋酸中，置于冰水浴中，缓慢滴加三氟醋酸酐，滴加完毕后在-10℃～0℃下搅拌5min，再滴加无水丙酮，移出冰水浴后搅拌1～7d；进一步的，反应液用乙酸乙酯稀释，碳酸氢钠饱和溶液调节pH至中性，分离有机层和水层，水层用乙酸乙酯萃取四次，而后合并有机层，水洗三次，饱和氯化钠水溶液洗一次，然后硫酸钠干燥；粗品经柱层析分离。

3.根据权利要求1所述具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺，其特征在于：步骤(b)中将化合物(2)与三苯基膦、苄醇溶于四氢呋喃，冰水浴中缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯，-10℃～0℃下反应1～5h；进一步的，经柱层析分离。

4.根据权利要求1所述具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺，其特征在于：步骤(c)中将化合物(3)溶于吡啶，置于冰水浴中，缓慢滴加三氟甲磺酸酐，-10℃～10℃下搅拌1～5h；进一步的，反应液用乙酸乙酯稀释，硫酸铜水溶液洗去吡啶，有机层水洗三次，饱和氯化钠水溶液洗一次，然后硫酸钠干燥；粗产品经柱层析。

5.根据权利要求1所述具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺，其特征在于：步骤(d)中将化合物(4)、苯乙基硼酸、磷酸钾和四(三苯基膦)钯加入预先干燥好的反应管中，进行3次氮气置换，然后将1,4-二氧六环注入反应体系，加热到50～100℃，反应6～24h；进一步的，反应液经硅藻土助滤，滤液挥干后乙酸乙酯复溶，再用1M氯化锌的水溶液洗涤除去反应副产物三苯基氧膦；有机层浓缩至干。

6.根据权利要求1所述具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺，其特征在于：步骤(e)中将粗品化合物(5)溶于四氢呋喃中，缓慢加入钯/炭，在氢气氛中加热至45℃，反应12～36h；进一步的，硅藻土抽滤除去不溶物，滤液旋干后经硅胶柱层析分离。