[发明专利]一种Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂的筛选方法

摘要

本发明提供了一种Bcr‑Abl蛋白激酶抑制剂的筛选方法，首先通过谷本相似性搜索得到的与已知Bcr‑Abl蛋白激酶抑制剂具有高相似度的小分子和对接靶标进行对接，然后采用打分函数SPA对蛋白质‑小分子对接构象进行分子间相互作用打分，得到亲和性值E；并将得到的亲和性值E，结合热力学特异性和动力学特异性公式，计算出每个小分子与对接靶标的热力学特异性ISR值和动力学特异性RT值，最后得到具有式(I)结构的Bcr‑Abl蛋白激酶抑制剂；结果表明筛选方法得到的抑制剂对CML细胞有很好的抑制作用，在很大浓度范围内对正常细胞无毒性，而且具有跟普纳替尼相媲美的抑制CML变异体肿瘤的作用。

主权项

1.一种Bcr‑Ab1蛋白激酶抑制剂的筛选方法，包括：1)将通过谷本相似性搜索得到的与已知Bcr‑Ab1蛋白激酶抑制剂具有高相似度的小分子和对接靶标进行对接，然后采用打分函数SPA对蛋白质‑小分子对接构象进行分子间相互作用打分，得到靶蛋白与小分子间的总能量，即亲和性值E；2)利用步骤1)得到的亲和性值E，结合热力学特异性公式和动力学特异性公式，计算出每个小分子与对接靶标的热力学特异性ISR值和动力学特异性RT值，其中，所述热力学特性公式为：δE为最低能量与平均能量差，即δE＝EN‑，ΔE为能量涨落，即(‑2)1/2；所述动力学特性公式为：F(r)为不同结合位置r上的亲和性值，KB，T以及D(r)设为常数；3)对得到的小分子的亲和性值E、热力学特异性ISR值和动力学特异性RT值进行归一化处理得到小分子的PE，PISR，PRT，然后对三者加和得到小分子多维参数S，将得到的小分子多维参数S与普纳替尼的多维参数进行比较，得到具有式(I)结构的Bcr‑Ab1蛋白激酶抑制剂，其中，R1为式(R1‑1)、式(R1‑2)或式(R1‑3)，R2为C5～C8的含氮芳香基。