[发明专利]一种Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂的筛选方法有效
| 申请号： | 201810173005.2 | 申请日： | 2018-03-01 |
| 公开（公告）号： | CN108399315B | 公开（公告）日： | 2022-02-22 |
| 发明（设计）人： | 晏致强;汪劲;夏艳;赵银苹 | 申请（专利权）人： | 中国科学院长春应用化学研究所 |
| 主分类号： | G16B15/00 | 分类号： | G16B15/00;G16C20/50 |
| 代理公司： | 北京集佳知识产权代理有限公司 11227 | 代理人： | 赵青朵 |
| 地址： | 130022 吉*** | 国省代码： | 吉林;22 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 bcr abl 蛋白激酶 抑制剂 筛选 方法 | ||
1.一种Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂的筛选方法，包括：
1)将通过谷本相似性搜索得到的与已知Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂具有高相似度的小分子和对接靶标进行对接，然后采用打分函数SPA对蛋白质-小分子对接构象进行分子间相互作用打分，得到靶蛋白与小分子间的总能量，即亲和性值E；
所述通过谷本相似性搜索得到的与已知Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂具有高相似度的小分子的方法具体为：
利用谷本相似性搜索对PubChem数据库里40,000,000个小分子进行初步筛选，选出与伊马替尼,尼罗替尼，达沙替尼和普纳替尼中的任意一个结构相似度大于谷本系数90％的PubChem数据库中的小分子，即为与已知Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂具有高相似度的小分子；
所述对接靶标为活化野生型蛋白激酶，活化T315I突变体蛋白激酶，非活化野生型蛋白激酶和非活化T315I突变体蛋白激酶；
2)利用步骤1)得到的亲和性值E，结合热力学特异性公式和动力学特异性公式，计算出每个小分子与对接靶标的热力学特异性ISR值和动力学特异性RT值，
其中，所述热力学特性公式为：
δE为最低能量与平均能量差，即δE＝EN-E，
ΔE为能量涨落，即(E2-E2)1/2；
所述动力学特性公式为：
F(r)为不同结合位置r上的亲和性值，
KB,T以及D(r)设为常数；
3)对得到的小分子的亲和性值E、热力学特异性ISR值和动力学特异性RT值进行归一化处理得到小分子的PE,PISR,PRT，然后对三者加和得到小分子多维参数S，将得到的小分子多维参数S与普纳替尼的多维参数进行比较，得到具有式(I)结构的Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂，
其中，R1为式(R1-1)、式(R1-2)或式(R1-3)，
R2为C5～C8的含氮芳香基。
2.根据权利要求1所述的筛选方法，其特征在于，所述对接采用的软件为AutoDock4.2。
3.根据权利要求1所述的筛选方法，其特征在于，所述R2为式(R2-1)、或式(R2-2)，
4.根据权利要求1所述的筛选方法，其特征在于，所述Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂为式(I-1)、式(I-2)或式(I-3)，
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