[发明专利]一种Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂的筛选方法

说明书

本发明提供了一种Bcr‑Abl蛋白激酶抑制剂的筛选方法，首先通过谷本相似性搜索得到的与已知Bcr‑Abl蛋白激酶抑制剂具有高相似度的小分子和对接靶标进行对接，然后采用打分函数SPA对蛋白质‑小分子对接构象进行分子间相互作用打分，得到亲和性值E；并将得到的亲和性值E，结合热力学特异性和动力学特异性公式，计算出每个小分子与对接靶标的热力学特异性ISR值和动力学特异性RT值，最后得到具有式(I)结构的Bcr‑Abl蛋白激酶抑制剂；结果表明筛选方法得到的抑制剂对CML细胞有很好的抑制作用，在很大浓度范围内对正常细胞无毒性，而且具有跟普纳替尼相媲美的抑制CML变异体肿瘤的作用。

技术领域

本发明涉及药物筛选领域，尤其涉及一种Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂的筛选方法。

背景技术

Bcr-Abl酪氨酸激酶是蛋白激酶的一种，它是由bcr-abl致癌基因所表达。Bcr-Abl致癌基因是由染色体9上的abelson(abl)基因和染色体22上的break point cluster(bcr)基因相互重排而形成。Bcr-Abl酪氨酸激酶的持续活性是导致慢性粒细胞白血病(chronicmyeloid leukaemia，CML)的原因。增强的激酶活性承担细胞内的磷酸化和多种信号分子的激活，这些功能加速了细胞的增殖同时抑制了细胞的凋亡。因此，对Bcr-Abl酪氨酸激酶活性的抑制是靶向治疗CML的有效途径。

伊马替尼是2001年FDA首次批准治疗CML的药物，也是第一个激酶抑制剂。Bcr-Abl酪氨酸激酶是典型的会对CML病人产生耐药性的激酶。超过100个位点突变被发现对一代药物伊马替尼(imatinib)的治疗具有耐药性。由于耐药性的产生，使得针对Bcr-Abl酪氨酸激酶药物开发进入后伊马替尼时代(post-imatinib era)以对抗耐药性。在后伊马替尼时代，两种第二代药物尼罗替尼(nilotinib)和达沙替尼(dasatinib)具有更强的药效，更重要的是，这两种药物能够对Bcr-Abl耐药性突变体保持抑制作用。然而，这两种药物都不能抑制耐药T315I激酶突变体。这使得第三代药物普纳替尼(ponatinib)的开发与产生，并在2012年12月获得美国FDA批准上市。普纳替尼是第一种泛Bcr-Abl激酶抑制剂(pan-Bcr-Ablkinase inhibitor)，它能抑制所有已知的抗伊马替尼的突变体，包括T315I突变体。然而，近些年研究表明，普纳替尼具有严重的副作用，因此，临床上急需比普纳替尼具有更好药效和更高特异性的药物。

尽管针对Abl-Bcr酪氨酸激酶的药物开发取得了很大的进展，例如第三代药物普纳替尼的开发，但新的耐药性位点突变的可能性依然存在。这促使必须持续地开发更加有效的抑制剂。同时，每一种抑制剂会产生它自身的耐药性突变谱，CML病人同时使用多个抑制剂能够获得更好的疗效。另外，目前治疗CML的靶向药物价格昂贵，这就需要我们能够设计出比普纳替尼具有更好的药效和抗耐药性并且价格较低的替代药物。因此，开发全新的抑制剂以改善和提高现有的疗效对于CML的治疗依然非常紧迫，尤其是开发能够抑制T315I突变体的第三代泛Abl-Bcr激酶抑制剂。