[发明专利]一种制备喹唑啉类药物的改进工艺

摘要

本发明涉及一种制备喹唑啉类药物的改进工艺，提供了一种以2‑氯‑4‑氨基‑6，7‑二甲氧基喹唑啉为中间体的合成路线，具体包含以下步骤：丙烯腈与甲胺醇溶液发生胺化反应得到中间体(I)；在三乙胺做缚酸剂的条件下用氯化苄做保护基生成中间体(II)；利用金属复氢化物还原生成中间体(III)；与四氢呋喃甲酰氯发生酰化反应得到中间体(IV)；中间体(IV)在钯碳催化下与甲酸胺发生氢解反应即得中间体(V)；最后与2‑氯‑4‑氨基‑6，7‑二甲氧基喹唑啉发生缩合反应，即得喹唑啉类药物盐酸阿呋唑嗪(VI)。相较于其它生产工艺，本发明提供一种操作简单，安全，反应条件易于控制，能耗低，收率稳定的生产工艺，且具有良好工业化应用前景。

主权项

1.本发明涉及一种制备喹唑啉类药物的改进工艺，其特征在于该方法包括以下步骤：①15℃以下，将丙烯腈滴入甲胺醇溶液中搅拌，经蒸馏处理得到3-甲胺基丙腈(I)；②控温在5～12℃，将氯化苄滴入含有缚酸剂、有机溶剂和3-甲胺基丙腈的混合溶液中，滴加完毕，搅拌8小时，用碳酸氢钠溶液中和，经有机溶剂萃取，旋干溶剂得N-甲基-N-苄基-3-胺基丙腈(II)；③将N-甲基-N-苄基-3-胺基丙腈滴入溶有还原剂的有机溶剂中，加热回流，再依次缓慢滴入20％氢氧化钠溶液，经蒸馏处理得N-甲基-N-苄基-3-胺基丙二胺(III)；④干燥条件下，将氯化亚砜滴入到四氢呋喃甲酸中，控温25～35℃，反应3小时，得四氢呋喃甲酰氯，然后，控制温度在5～15℃条件下，将四氢呋喃甲酰氯滴入含有缚酸剂、有机溶剂和N-甲基-N-苄基-3-胺基丙二胺的混合溶液，滴毕，控温25～35℃，反应3小时，用碳酸氢钠溶液调PH值至8，经有机溶剂萃取，旋干得N-甲基-N-苄基-3-胺基-四氢呋喃甲酰胺(IV)；⑤将N-甲基-N-苄基-3-胺基-四氢呋喃甲酰胺加入到溶有催化剂，甲酸胺和有机溶剂中，回流反应2小时，过滤，蒸馏溶剂，得N-甲基-3-胺基-四氢呋喃甲酰胺(V)；⑥将N-甲基-3-胺基-四氢呋喃甲酰胺与2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉在有机溶剂存在下，回流10小时，冷却过滤，旋蒸除去有机溶剂，用乙醚分散析出固体，再用混合溶剂重结晶，即得盐酸阿呋唑嗪(VI)。