[发明专利]一种制备喹唑啉类药物的改进工艺

说明书

本发明涉及一种制备喹唑啉类药物的改进工艺，提供了一种以2‑氯‑4‑氨基‑6，7‑二甲氧基喹唑啉为中间体的合成路线，具体包含以下步骤：丙烯腈与甲胺醇溶液发生胺化反应得到中间体(I)；在三乙胺做缚酸剂的条件下用氯化苄做保护基生成中间体(II)；利用金属复氢化物还原生成中间体(III)；与四氢呋喃甲酰氯发生酰化反应得到中间体(IV)；中间体(IV)在钯碳催化下与甲酸胺发生氢解反应即得中间体(V)；最后与2‑氯‑4‑氨基‑6，7‑二甲氧基喹唑啉发生缩合反应，即得喹唑啉类药物盐酸阿呋唑嗪(VI)。相较于其它生产工艺，本发明提供一种操作简单，安全，反应条件易于控制，能耗低，收率稳定的生产工艺，且具有良好工业化应用前景。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备盐酸阿呋唑嗪的改进工艺。

背景技术

良性前列腺增生症(benignprostatichyperplasia，BPH)是常见的、多发的男性老年病之一，α-受体阻滞剂可以阻断α-受体的激活，使平滑肌松弛从而降低尿道张力，缓解排尿困难。盐酸阿呋唑嗪(alfuzosinhydrochloride)系喹唑啉类药物，其化学名为N-[3-[(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲基氨基]丙基]-2-四氢呋喃甲酰胺盐酸盐，是一种α-肾上腺素受体阻断剂，可选择性地阻断分布于膀胱、尿道和前列腺三角区的突触后肾上腺素受体，拮抗该受体介导的下泌尿道平滑肌收缩，从而改善良性前列腺增生，改善患者生活质量，由赛诺菲-圣德拉堡公司开发，1988年在法国上市，临床上广泛用于治疗良性前列腺增生症，具体结构式如下：

化学医药工作者对合成盐酸阿呋唑嗪的方法进行了广泛的研究，其共同点在于以2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉作为关键中间体来合成目标化合物，举例如下：

例1：根据沈阳药科大学学报，2000；17(增刊)；13阿呋唑嗪盐酸盐如下制备：

工艺分析：工艺可行，所用原料成本低廉，但用(氢气/镍还原)催化反应慢，且反应不完全。

例2：法国工艺

工艺分析：工艺先进，但还原反应中原料金属铑用作加氢催化剂成本高昂，技术难度大。

例3：J Med Chem 1986；29：19

工艺分析：合成路线可行，但原料喹唑啉中不稳定的嘧啶环先导入，降低了可靠性，收率低。

因此，本领域需一种操作简单，安全，收率稳定并适用规模生产的工艺路线来制备盐酸阿呋唑嗪的方法。

发明内容