[发明专利]一种还原性响应的两亲性蠕虫状单分子前药的制备方法

摘要

本发明公开了一种还原性响应的两亲性蠕虫状单分子前药的制备方法，它是以葡聚糖为载体，利用肿瘤微环境中高浓度的谷胱甘肽刺激响应药物分子中的双硫键，从而实现药物的可控释放。其制备方法包括以下步骤：(1)含有双硫键的喜树碱单体CPT‑SS的制备。(2)引发剂DEX‑Br的制备。(3)DEX‑CPT‑SS疏水中间产物的制备。(4)两亲性聚合物DEX‑CPT‑OEGMA‑SS的制备,命名为DCO‑SS。所得前药可形成水溶性单分子胶束，具有高载药量（>23 wt%），高胶束稳定性，灵敏的刺激响应药物释放，良好的生物相容性等优势。有效解决了疏水药物分子溶解度低的问题，提供了一种高效的药物输送载体。

主权项

1.一种还原性响应的两亲性蠕虫状单分子前药的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）制备还原性响应的喜树碱CPT前驱体CPT‑SS,包括以下步骤：在2‑10Pa的氩气Ar氛围条件下，①将2‑羟乙基二硫化物BHD、甲基丙烯酰氯、四氢呋喃THF和三乙胺TEA混合搅拌反应24‑72h，柱提纯得到MABHD；②将喜树碱CPT、三光气BTC和4‑二甲氨基吡啶DMAP的混合物分散到二氯甲烷DCM中，反应0.5‑1h，再滴加入MABHD搅拌反应24‑72h，提纯得到前驱体CPT‑SS；（2）制备药物引发剂DEX‑Br，包括以下步骤：在2‑10Pa的氩气Ar氛围条件下，将葡聚糖DEX溶于离子液体氯化1‑烯丙基‑3‑甲基咪唑，固体完全溶解后，冷却至0℃，向体系加入N‑甲基吡咯烷酮NMP与N,N‑二甲基甲酰胺DMF混合溶液，随后向反应体系加入2‑溴异丁酰溴BIBB，保持冰浴0.5‑1h，然后升至室温并避光反应24‑72h，接着在去离子水中沉淀，取沉淀于丙酮中溶解，再重复提纯三次得到淡黄色中间产物，在真空25‑30℃烘干，接着将所得淡黄中间产物溶于NMP中，冷却至0℃，随后向反应体系加入BIBB，保持冰浴0.5‑1h，然后升至室温并避光反应24‑72h，在去离子水中沉淀，取沉淀于丙酮中溶解，重复提纯三次得到淡黄色粉末，真空条件下25‑30℃烘干，得到产物DEX‑Br；（3）前药中间体DEX‑CPT‑SS的制备，包括以下步骤：在2‑10Pa的氩气Ar氛围条件下，将步骤（2）得到的DEX‑Br和步骤（1）得到的CPT‑SS溶于DMF与二甲基亚砜DMSO的混合溶液，随后向体系加入溴化亚铜CuBr，进行冷冻‑抽气‑解冻3次，加入配体三‑（2‑甲氨基乙基）胺Me6TREN，之后再重复冷冻‑抽气‑解冻1次，在25℃避光反应24‑72h，然后在乙醚中沉淀，取沉淀溶于二氯甲烷DCM中，重复提纯三次得到淡黄色粉末，在真空25‑30℃烘干，得前药中间体DEX‑CPT‑SS；（4）两亲性前药DCO‑SS的制备，包括以下步骤：在2‑10Pa的氩气Ar氛围条件下，将聚乙二醇甲基丙烯酸酯OEGMA、DEX‑CPT‑SS溶于DMF与DMSO的混合溶液，随后向体系加入CuBr，进行冷冻‑抽气‑解冻3次，加入配体Me6TREN后再重复冷冻‑抽气‑解冻1次，在25℃避光反应24‑72h，然后在乙醚中沉淀，取沉淀溶于DCM中，重复提纯三次得到淡黄色粉末，在真空25‑30℃烘干，得到两亲性前药DCO‑SS。