[发明专利]一种还原性响应的两亲性蠕虫状单分子前药的制备方法

说明书

本发明公开了一种还原性响应的两亲性蠕虫状单分子前药的制备方法，它是以葡聚糖为载体，利用肿瘤微环境中高浓度的谷胱甘肽刺激响应药物分子中的双硫键，从而实现药物的可控释放。其制备方法包括以下步骤：(1)含有双硫键的喜树碱单体CPT‑SS的制备。(2)引发剂DEX‑Br的制备。(3)DEX‑CPT‑SS疏水中间产物的制备。(4)两亲性聚合物DEX‑CPT‑OEGMA‑SS的制备,命名为DCO‑SS。所得前药可形成水溶性单分子胶束，具有高载药量（>23 wt%），高胶束稳定性，灵敏的刺激响应药物释放，良好的生物相容性等优势。有效解决了疏水药物分子溶解度低的问题，提供了一种高效的药物输送载体。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种还原性响应的两亲性蠕虫状单分子前药的制备方法及其在药物治疗癌症领域的应用。

背景技术

葡聚糖（Dextran，又称右旋糖酐，一种多糖，分子式（C6H10O5）n，CAS号：9004-54-0），葡聚糖在输血过程中可代替一部分全血，作为血浆体积的扩充剂（称为代血浆）。商品血浆代用品是部分水解后的葡聚糖溶于生理盐水，因而葡聚糖具有良好的生物相容性，对人体无害，可生物降解，是抗癌药物的良好载体材料。喜树碱（Camptothecin, CPT，化学结构式：C₂₀H₁₆N₂O₄，CAS号：7689-03-4，相对分子量：348.43）是一种从中国中南、西南分布的喜树中提取得到的植物抗癌药。对肠胃道和头颈部癌等有较好的疗效。喜树碱属于细胞毒性喹啉类生物碱，能抑制DNA拓扑异构酶(TOPO I) 。

由于喜树碱药物分子尺寸较小且水中溶解度极低，因此在药物递送过程中面临非特异选择性、药物利用率较低、肾清除率较高以及毒副作用较强等问题亟待解决，因此提高其水溶性和保护其生物活性具有重要的科学意义。单分子前药递送系统可有效结合单分子药物与纳米系统的技术优点，通过引入双硫键，可选择性的将药物递送至肿瘤部位，在降低毒副作用的同时发挥药效。相比于传统单分子前药，基于葡聚糖所合成的蠕虫状前体药物，药物上载率较高（高于23 wt%）并且蠕虫状结构有助于药物粒子顺利快速进入细胞，增强细胞内化。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一是针对现有单分子抗肿瘤药物选择性差，不可控释放，药物上载率低等缺陷，提供一种还原性响应的两亲性蠕虫状单分子前药的制备方法及其在药物治疗癌症领域的应用。

本发明具体技术方案如下

一种还原性响应的两亲性蠕虫状单分子前药的制备方法包括以下步骤：

（1）制备还原性响应的CPT前驱体CPT-SS，包括以下步骤：在氩气(Ar, 2-10Pa)氛围条件下，①将2-羟乙基二硫化物（BHD）、甲基丙烯酰氯、四氢呋喃（THF）和三乙胺(TEA)混合搅拌反应24-72h，柱提纯得到MABHD；②将CPT、三光气（BTC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）的混合物分散到二氯甲烷（DCM）中，反应0.5-1h，再滴加入MABHD搅拌反应24-72h，提纯得到前驱体CPT-SS；

（2）制备药物引发剂DEX-Br，包括以下步骤：在氩气(Ar，2-10Pa)氛围条件下，将葡聚糖（DEX）溶于离子液体（1-Allyl-3-methylimidazolium chloride），固体完全溶解后，冷却至0℃，向体系加入N-甲基吡咯烷酮（NMP）与N,N-二甲基甲酰胺（DMF）混合溶液，随后向反应体系加入2-溴异丁酰溴（BIBB），保持冰浴0.5-1h，然后升至室温并避光反应24-72h，接着在去离子水中沉淀，取沉淀于丙酮中溶解，再重复提纯三次得到淡黄色中间产物，在真空25-30℃烘干，接着将所得淡黄中间产物溶于NMP中，冷却至0℃，随后向反应体系加入BIBB，保持冰浴0.5-1h，然后升至室温并避光反应24-72h，在去离子水中沉淀，取沉淀于丙酮中溶解，重复提纯三次得到淡黄色粉末，在真空25-30℃烘干，得到产物DEX-Br；