[发明专利]一种还原性响应的两亲性蠕虫状单分子前药的制备方法

权利要求书

1.一种还原性响应的两亲性蠕虫状单分子前药的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）制备还原性响应的喜树碱CPT前驱体CPT-SS,包括以下步骤：在2-10Pa的氩气Ar氛围条件下，①将2-羟乙基二硫化物BHD、甲基丙烯酰氯、四氢呋喃THF和三乙胺TEA混合搅拌反应24-72h，柱提纯得到MABHD；②将喜树碱CPT、三光气BTC和4-二甲氨基吡啶DMAP的混合物分散到二氯甲烷DCM中，反应0.5-1h，再滴加入MABHD搅拌反应24-72h，提纯得到前驱体CPT-SS；

（2）制备药物引发剂DEX-Br，包括以下步骤：在2-10Pa的氩气Ar氛围条件下，将葡聚糖DEX溶于离子液体氯化1-烯丙基-3-甲基咪唑，固体完全溶解后，冷却至0℃，向体系加入N-甲基吡咯烷酮NMP与N,N-二甲基甲酰胺DMF混合溶液，随后向反应体系加入2-溴异丁酰溴BIBB，保持冰浴0.5-1h，然后升至室温并避光反应24-72h，接着在去离子水中沉淀，取沉淀于丙酮中溶解，再重复提纯三次得到淡黄色中间产物，在真空25-30℃烘干，接着将所得淡黄中间产物溶于NMP中，冷却至0℃，随后向反应体系加入BIBB，保持冰浴0.5-1h，然后升至室温并避光反应24-72h，在去离子水中沉淀，取沉淀于丙酮中溶解，重复提纯三次得到淡黄色粉末，真空条件下25-30℃烘干，得到产物DEX-Br；

（3）前药中间体DEX-CPT-SS的制备，包括以下步骤：在2-10Pa的氩气Ar氛围条件下，将步骤（2）得到的DEX-Br和步骤（1）得到的CPT-SS溶于DMF与二甲基亚砜DMSO的混合溶液，随后向体系加入溴化亚铜CuBr，进行冷冻-抽气-解冻3次，加入配体三-（2-甲氨基乙基）胺Me₆TREN，之后再重复冷冻-抽气-解冻1次，在25℃避光反应24-72h，然后在乙醚中沉淀，取沉淀溶于二氯甲烷DCM中，重复提纯三次得到淡黄色粉末，在真空25-30℃烘干，得前药中间体DEX-CPT-SS；

（4）两亲性前药DCO-SS的制备，包括以下步骤：在2-10Pa的氩气Ar氛围条件下，将聚乙二醇甲基丙烯酸酯OEGMA、DEX-CPT-SS溶于DMF与DMSO的混合溶液，随后向体系加入CuBr，进行冷冻-抽气-解冻3次，加入配体Me₆TREN后再重复冷冻-抽气-解冻1次，在25℃避光反应24-72h，然后在乙醚中沉淀，取沉淀溶于DCM中，重复提纯三次得到淡黄色粉末，在真空25-30℃烘干，得到两亲性前药DCO-SS。

2.根据权利要求1所述的一种还原性响应的两亲性单分子蠕虫状前药的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）①中BHD、甲基丙烯酰氯和TEA三者物质的量比为2:1:1; 其中甲基丙烯酰氯需先分散于无水THF中，其质量浓度范围为216-108mg/mL，再缓慢滴加至体系中；溶剂THF与TEA加入体积比为15:1-20:1；加药顺序依次为BHD、THF、TEA和甲基丙烯酰氯的THF溶液。

3.根据权利要求1所述的一种还原性响应的两亲性单分子蠕虫状前药的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）②中将CPT分散在DCM中，使得CPT的DCM溶液的质量浓度在20-25mg/mL；CPT、DMAP、BTC和MABHD四者物质的量比为2.4:6.7:1:1.4；其中BTC需先溶于无水DCM中，其质量浓度范围为40-50mg/mL；MABHD也需先溶于无水THF中，其质量浓度范围为80-120mg/mL，再缓慢滴加至体系中；加药顺序依次为CPT、DMAP、DCM、BTC的DCM溶液和 MABHD的THF溶液。

4.根据权利要求1所述的一种还原性响应的两亲性单分子蠕虫状前药的制备方法，其特征在于：所述的步骤（2）中DEX和离子液体的质量比为1:5-1:10，溶解时需要加热升温至80℃，NMP与DMF的混合溶液体积比为1:1，混合液总体积为离子液体的2倍；中间产物与无水NMP的加入量关系为60-80mg/mL，BIBB需缓慢滴加。