[发明专利]用于制备噻吩并-吲哚衍生物的不对称方法

摘要

本发明涉及制备式(Ia)或(Ib)的噻吩并‑吲哚衍生物的新方法，并且涉及这些方法的有用的中间体化合物，其中R1、R2、BM、W1、Z1和RM如说明书中所定义。所述方法利用不对称合成制备关键的(8S)或(8R)8‑(卤代甲基)‑1‑烷基‑7,8‑二氢‑6H‑噻吩并[3,2‑e]吲哚‑4‑醇中间体。噻吩并‑吲哚对映异构纯衍生物现在可以有利地通过新的不对称合成来制备，所述不对称合成避免了手性拆分步骤，在减少整个制备过程的时间和成本方面提供了益处。公开的这样的化合物是具有细胞毒性活性的烷基化化合物，因此可用于治疗各种癌症和细胞增殖性病症，或与不同类型的亲核试剂缀合以制备抗体药物偶联物衍生物。

主权项

制备式(Ia)或(Ib)的噻吩并‑吲哚衍生物的方法，其中：R1是氢或直链或支链的C1‑C6烷基；R2是选自卤素和磺酸酯基团的离去基团；BM是式(II‑1)或(II‑2)的DNA结合部分：W1是式(III)的自我牺牲系统：其中n是0或1；Z1是式(IV‑1)或(IV‑2)的连接基：其中p是0‑1的整数且R3是式(V)的聚氧乙烯链：其中m是0‑5的整数；且RM是式(VI)的反应性部分：其中m如上所定义；该方法包括以下步骤：步骤a)用3‑硝基苯磺酸(S)‑缩水甘油酯(VIIIa)或3‑硝基苯磺酸(R)‑缩水甘油酯(VIIIb)：使式(VII)化合物烷基化：其中R4是卤素，P1是羟基保护基，P2是氮保护基，且R1如上所定义；步骤b)使所得式(IXa)或(IXb)化合物：其中R1、R4、P1和P2如上所定义，与金属‑有机试剂反应；步骤c)从所得式(Xa)或(Xb)化合物除去羟基保护基P1：其中R1、P1和P2如上所定义；步骤d)使所得式(XIa)或(XIb)化合物进行内部螺环化：其中R1和P2如上所定义；步骤e)通过与式HR2的酸反应，其中R2如上所定义，实现所得式(XIIa)或(XIIb)化合物的立体控制的区域选择性环丙烷开环，其中R1和P2如上所定义；步骤f)从所得式(XIIIa)或(XIIIb)化合物除去氮保护基P2，其中R1、R2和P2如上所定义，从而分别得到关键的对映异构纯的式(XIVa)或(XIVb)的8‑(卤代甲基)‑1‑烷基‑7,8‑二氢‑6H‑噻吩并[3,2‑e]吲哚‑4‑醇中间体其中R1和R2如上所定义；步骤g)使式(XIVa)或(XIVb)中间体与酸BM‑COOH残基偶联，从而分别得到式(XVa)或(XVb)中间体其中BM、R1和R2如上所定义。