[发明专利]用于制备噻吩并-吲哚衍生物的不对称方法

说明书

本发明涉及制备式(Ia)或(Ib)的噻吩并‑吲哚衍生物的新方法，并且涉及这些方法的有用的中间体化合物，其中R1、R2、BM、W1、Z1和RM如说明书中所定义。所述方法利用不对称合成制备关键的(8S)或(8R)8‑(卤代甲基)‑1‑烷基‑7,8‑二氢‑6H‑噻吩并[3,2‑e]吲哚‑4‑醇中间体。噻吩并‑吲哚对映异构纯衍生物现在可以有利地通过新的不对称合成来制备，所述不对称合成避免了手性拆分步骤，在减少整个制备过程的时间和成本方面提供了益处。公开的这样的化合物是具有细胞毒性活性的烷基化化合物，因此可用于治疗各种癌症和细胞增殖性病症，或与不同类型的亲核试剂缀合以制备抗体药物偶联物衍生物。

本发明涉及用于制备式(Ia)或(Ib)的噻吩并-吲哚衍生物的新方法并且涉及这些方法的有用的中间体化合物，所述方法利用不对称合成制备关键的(8S)或(8R)8-(卤代甲基)-1-烷基-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-醇中间体。

噻吩并-吲哚衍生物在GB2344818、WO2013/149948和WO2013/149946中描述并要求保护，这些文献还公开了它们的制备方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗某些哺乳动物肿瘤中的用途。

这样的化合物被描述为具有细胞毒性活性的烷基化化合物，因此可用于治疗各种癌症和细胞增殖性疾病。另外，相同的化合物也适用于与不同类型的亲核试剂结合，并因此可用于制备例如抗体药物偶联物衍生物。

这些噻吩并-吲哚衍生物及其类似物可按照已知的化学方法制备，例如按照J.Am.Chem.Soc.2007，129，14092-14099中报道的制备。特别地，上述引用的现有技术文献中公开的对映异构纯的噻吩并-吲哚衍生物的合成是通过其中对映异构纯的关键的8-(卤代甲基)-1-烷基-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-醇中间体是从外消旋混合物通过手性拆分获得的方法来进行的，所述手性拆分通过反相手性色谱法进行，涉及耗时且昂贵的步骤。

在这方面，我们现在惊奇地发现所述对映异构纯的关键的8-(卤代甲基)-1-烷基-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-醇中间体可以有利地通过不对称合成来制备，所述不对称合成避免了手性拆分步骤，在减少制备最终的噻吩并-吲哚衍生物的整个过程的时间和成本方面提供了益处，因为它防止了必须制备最终化合物的两种对映异构体中的一种时的材料损失。另外，相对于之前已知的方法，新方法显示出更高的总收率。

在文献中报道了不对称合成的实例，但是为了获得多卡米星DNA烷基化亚单元的苯基-吲哚类似物而进行，参见例如Mol.Pharmaceutics 2015，12，1813-1835，J.Org.Chem.2011，76，583-587和J.Org.Chem.2014，79，9699-9703。

然而，Mol.Pharmaceutics中报道的合成方法在一些情况下导致了不需要的副产物的形成，这需要添加进一步的纯化和分离步骤。这个缺点被本发明最小化，可能是由于使用了较小碱性的反应条件。

而且，相对J.Org.Chem.文章而言，比苯环反应性更低且更富电子的本发明的烷基噻吩环的存在出人意料地允许使用更温和的反应条件进行环化步骤，其是由格式试剂插入C-I键驱动的。

因此，本发明的第一个目的是制备式(Ia)或(Ib)的噻吩并-吲哚衍生物的方法，

其中：

R1是氢或直链或支链的C₁-C₆烷基；

R2是选自卤素和磺酸酯基团的离去基团；

BM是式(II-1)或(II-2)的DNA结合部分：

W1是式(III)的自我牺牲系统：

其中n是0或1；