[发明专利]用于制备噻吩并-吲哚衍生物的不对称方法

权利要求书

1.制备式(Ia)或(Ib)的噻吩并-吲哚衍生物或其药学上可接受的盐的方法，

其中：

R1是甲基；

R2是选自卤素和磺酸酯基团的离去基团；

BM是式(II-1)或(II-2)的DNA结合部分：

W1是式(III)的结构：

其中n是0或1；

Z1是式(IV-1)或(IV-2)的连接基：

其中p是0-1的整数且R3是式(V)的聚氧乙烯链：

其中m是0-5的整数；且

RM是式(VI)的结构：

其中m如上所定义；

该方法包括以下步骤：

步骤a)用3-硝基苯磺酸(S)-缩水甘油酯(VIIIa)或3-硝基苯磺酸(R)-缩水甘油酯(VIIIb)：

使式(VII)化合物烷基化：

其中R4是卤素，P1是羟基保护基，P2是氮保护基，且R1如上所定义；

步骤b)使所得式(IXa)或(IXb)化合物：

其中R1、R4、P1和P2如上所定义，与金属-有机试剂反应，其中所述金属-有机试剂为EtMgBr；

步骤c)从所得式(Xa)或(Xb)化合物除去羟基保护基P1：

其中R1、P1和P2如上所定义；

步骤d)使所得式(XIa)或(XIb)化合物进行内部螺环化：

其中R1和P2如上所定义；

步骤e)通过与式HR2的酸反应，其中R2如上所定义，实现所得式(XIIa)或(XIIb)化合物的立体控制的区域选择性环丙烷开环，

其中R1和P2如上所定义；

步骤f)从所得式(XIIIa)或(XIIIb)化合物除去氮保护基P2，

其中R1、R2和P2如上所定义，从而分别得到关键的对映异构纯的式(XIVa)或(XIVb)中间体

其中R1和R2如上所定义；

步骤g)使式(XIVa)或(XIVb)中间体与酸BM-COOH残基偶联，从而分别得到式(XVa)或(XVb)中间体

其中BM、R1和R2如上所定义；

步骤h)将式(XVa)或(XVb)中间体分别转化成式(XVIa)或(XVIb)的碳酸酯衍生物

其中BM、R1和R2如上所定义，且R5是琥珀酰亚胺基或4-硝基-苯基残基；

步骤i)使所得式(XVIa)或(XVIb)中间体与式(XVII)的胺反应，

其中n、Z1和RM如上所定义，从而得到式(Ia)或(Ib)的噻吩并-吲哚衍生物；和

任选地将式(Ia)或(Ib)的噻吩并-吲哚衍生物转化成其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1的方法，用于制备式(Ia)的噻吩并-吲哚衍生物，其中R2是氯。

3.根据权利要求1的方法，用于制备式(Ia)的噻吩并-吲哚衍生物，其中BM是如权利要求1中所定义的式(II-1)的DNA结合部分。

4.根据权利要求2的方法，用于制备式(Ia)的噻吩并-吲哚衍生物，其中BM是如权利要求1中所定义的式(II-1)的DNA结合部分。