[发明专利]替比培南酯的制备方法

摘要

本发明提供了替比培南酯的制备方法，涉及药物合成技术领域。替比培南酯的制备方法，以1‑(4,5‑二氢‑2‑噻唑基)氮杂环丁烷‑3‑硫醇盐酸盐和1β‑甲基碳青霉烯双环母核为原料在二异丙基乙胺的存在下反应，用乙腈水溶液洗涤，得中间体Ⅰ；中间体Ⅰ与正丁醇水溶液、钯炭催化剂及碳酸氢钠混合反应，经处理得中间体Ⅱ；中间体Ⅱ与特戊酸氯甲酯在二异丙基乙胺和二甲基甲酰胺的存在下，经相转移催化剂的催化，反应得中间体Ⅲ；中间体Ⅲ与碳酸氢钠水溶液混合加入乙酸乙酯，反应精制得替比培南酯。本发明不仅明显提高了中间物的纯度和收率，而且终产物替比培南酯的纯度达到99.21~99.78%，收率达到88.7~92.1%。

主权项

替比培南酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤S1：将1‑(4,5‑二氢‑2‑噻唑基)氮杂环丁烷‑3‑硫醇盐酸盐和1β‑甲基碳青霉烯双环母核加入二异丙基乙胺中，‑20~‑25℃下搅拌反应，反应结束后加入纯水，升温至0~5℃，过滤，滤饼用乙腈水溶液洗涤，干燥，得到中间体Ⅰ；步骤S2：所述中间体Ⅰ依次与正丁醇水溶液、钯炭催化剂和碳酸氢钠混合，在氢气压力1MPa、25~30℃、转速500r/min的条件下反应，反应结束后，过滤，滤液调节至pH为5~6，分液，得到水相和正丁醇相，所述水相中加入丙酮，5~10℃下搅拌析晶，过滤，干燥，得到中间体Ⅱ；所述正丁醇水溶液中正丁醇与水的体积比为3：1，步骤S2中所述中间体Ⅰ、钯炭催化剂和碳酸氢钠的质量比为1：0.08~0.1：1.2，步骤S3：将所述中间体Ⅱ与特戊酸氯甲酯混合后依次加入二异丙基乙胺、二甲基甲酰胺和相转移催化剂，35℃下反应，反应结束后，降至25℃，加入乙酸乙酯水溶液搅拌并调节pH为酸性，分液，得到第一水层和第一乙酸乙酯层；所述第一水层加入乙酸乙酯搅拌并调节pH为弱碱性，二次分液，得到第二水层和第二乙酸乙酯层，所述第二水层采用丙烯酸乙酯萃取一次，得到第三乙酸乙酯层，将所述第二乙酸乙酯层和第三乙酸乙酯层合并，依次用2.5wt%碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次，然后采用硫酸镁干燥、脱色，过滤，所得滤饼在5~10℃下加入盐酸溶液，搅拌后过滤，滤饼干燥，无水乙醇精制，得到中间体Ⅲ；所述调节pH为酸性是用盐酸调节pH为3~4，所述调节pH为弱碱性是用碳酸氢钠调节pH为7~8，步骤S4：所述中间体Ⅲ与2wt%碳酸氢钠水溶液混合后加入乙酸乙酯，搅拌，反应结束后分液，得到水层和乙酸乙酯层，所述乙酸乙酯层干燥、浓缩，然后加入丙酮溶解，加入异丙醚析晶，过滤，滤饼干燥，得到替比培南酯。