[发明专利]替比培南酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及替比培南酯的制备方法。

背景技术

替比培南酯（Tebipenempivoxil）为口服培南类新型广谱抗生素，由日本惠氏立达公司原研开发，后于2002年3月转让给日本明治制果制药公司，2009年4月在日本获得厚生省批准，并与2009年8月26日在日本首次上市。替比培南酯，化学名为（1R，5S，6S）-6-[1（R）-羟乙基]-1-甲基-2-[1-（2-噻唑啉-2-基）氮杂环丁烷-3-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯，其化学结构式为：，分子式为：C₂₂H₃₁N₃O₆S₂。

替比培南酯的结构特点是C3位侧链为噻唑基取代的氮杂环丁烷基团，同时通过在C2位羧酸形成匹伏酯形成前药，提高了口服吸收性；其口服吸收性优于现在已经上市的大多数β-内酰胺类抗生素。替比培南的作用机制为抑制细菌细胞壁合成，与各种细菌青霉素结合蛋白，结合能力强，进而起到杀菌效果；对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都有强大的抗菌活性，对葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌（包括PRSP）、卡他莫拉式菌、流感菌均表现强大抗菌效果。特别对于引起儿童肺炎、中耳炎、副鼻腔炎的PRSP（耐青霉素肺炎链球菌）、MRSP（耐红霉素肺炎链球菌），与目前已上市的口服抗生素相比，表现出了极强的抗菌效果。

申请号为201210064656.0的专利公开了一种替比培南酯的制备方法，具体步骤为：将替比培南1.37g、N，N-二甲基甲酰胺11ml、碳酸钾0.5g、四丁基溴化铵0.03g，在-10℃下反应0.5h，在此温度下滴加特戊酸碘甲酯0.88g，反应完毕加入乙酸乙酯11ml滤去不溶物，滤液用水22ml洗涤，水相用乙酸乙酯11ml萃取一次，合并乙酸乙酯，水洗，乙酸乙酯相加水11ml，用柠檬酸水溶液调至3.5，分相，水相用乙酸乙酯11ml洗涤，水相加入乙酸乙酯22ml，用碳酸氢钠水溶液调至7.5，分相，乙酸乙酯相用水22ml洗涤，乙酸乙酯相加入无水硫酸钠0.5g、活性炭干燥脱色，滤液浓缩至一定体积，搅拌析晶，降温至0～5℃继搅拌析晶，过滤，干燥，得白色固体0.54g。该方法使用的特戊酸碘甲酯低温反应，工艺控制要求高，溶剂使用量大，既增加成本又污染环境，且特戊酸碘甲酯不稳定，价格高，不适合工业化生产。

申请号为201310335102.4的专利公开了一种适合工业化制备替比培南酯的方法，包括：将替比培南、溶剂Ⅰ、盐、相转移催化剂混合，常温进行成盐反应，相同温度加入特戊酸氯甲酯进行酯化反应，反应完毕，提取，浓缩，滴加溶剂Ⅱ析晶，过滤，即得。该所采用的特戊酸氯甲酯性质稳定，常温反应要求低，产品收率高，最高达到88%以上，合成得到的替比培南酯纯度达到99.7%以上。但是该发明是以成品替比培南为原料直接进行反应，外界因素（例如：储藏、运输、购买厂商）影响的可能性较大，对于产物性能的保持是不利的。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是，提供一种提高替比培南酯的纯度和收率，工艺稳定的替比培南酯制备方法。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：

替比培南酯的制备方法，包括以下步骤：

步骤S1：将1-(4,5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐和1β-甲基碳青霉烯双环母核加入二异丙基乙胺中，-20~-25℃下搅拌反应，反应结束后加入纯水，升温至0~5℃，过滤，滤饼用乙腈水溶液洗涤，干燥，得到中间体Ⅰ；

步骤S2：所述中间体Ⅰ依次与正丁醇水溶液、钯炭催化剂和碳酸氢钠混合，在氢气压力1MPa、25~30℃、转速500r/min的条件下反应，反应结束后，过滤，滤液调节至pH为5~6，分液，得到水相和正丁醇相，所述水相中加入丙酮，5~10℃下搅拌析晶，过滤，干燥，得到中间体Ⅱ；